GAS6
GAS6（Growth Arrest-Specific 6），即生长停滞特异性蛋白 6，是一种维生素 K 依赖性分泌蛋白，也是 TAM受体家族（TYRO3, AXL, MERTK）唯一的全能型高亲和力配体。GAS6 最初被发现在生长停滞的成纤维细胞中高表达，随后被确认为调节细胞生存、增殖和胞葬作用（Efferocytosis，即吞噬凋亡细胞）的关键因子。在病理状态下，GAS6 激活的 AXL 轴是多种实体瘤（如肺癌、胰腺癌）产生 靶向药耐药 的核心驱动力。此外，GAS6 在维持血管稳态和调节先天免疫炎症反应中扮演着“制动器”的角色。
分子机制：信号桥接与 TAM 激活
GAS6 蛋白结构独特，包含 N 端富含 Gla 的结构域和 C 端由两个层粘连蛋白 G 样（LG）结构域组成的球状区域。这种结构决定了其作为免疫“桥接分子”的功能。
- 桥接胞葬作用 (Efferocytosis)：
GAS6 的 N 端 Gla 结构域结合凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸（PS），而 C 端则结合巨噬细胞上的 MERTK 受体。这种“桥梁”作用促使免疫细胞迅速吞噬凋亡碎片，防止继发性坏死引发炎症。 - AXL 轴与肿瘤耐药：
在肿瘤微环境中，GAS6 高水平分泌并结合 AXL 受体，诱导受体二聚化。这会激活下游 PI3K/AKT 和 MAPK 通路，帮助肿瘤细胞在上皮-间充质转化（EMT）后获得对抗生素或 EGFR 抑制剂的耐受力。 - 维生素 K 依赖性调控：
GAS6 的活性取决于其谷氨酸残基的 gamma-羧基化。这意味着抗凝药物（如华法林）可能通过抑制 GAS6 的功能，间接影响血管修复或肿瘤微环境中的免疫监测。
临床景观：癌症驱动与炎症预测
GAS6 在临床上不仅是一个致癌驱动因子，也是监测机体应激状态的敏感生物标志物。
| 临床状态 | 病理机制 | 临床解析/后果 |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | GAS6/AXL 旁路激活 | 在携带 EGFR 突变的患者中，GAS6 的过度表达介导了对奥希替尼的获得性耐药。 |
| 脓毒症 (Sepsis) | 急性应激分泌 | 血浆 GAS6 水平在感染早期显著升高，且高水平 GAS6 常预示更严重的器官功能障碍和更高的死亡风险。 |
| 新冠肺炎 (COVID-19) | 炎症因子风暴调节 | GAS6 被认为参与了重症肺炎后的血管损伤修复及免疫耗竭过程，是潜在的治疗干预点。 |
治疗策略：针对 GAS6-TAM 轴的开发
目前的治疗开发集中在阻断 GAS6 与其受体（尤其是 AXL）的结合，以恢复治疗敏感性或调节免疫。
- GAS6 陷阱 (Gas6-Traps)：
AVB-S6-500 (Batiraxcept)： 一种高亲和力的 AXL 融合蛋白（Fc 融合），能特异性结合循环中的 GAS6，使其无法激活受体。目前正在开展针对卵巢癌和肾细胞癌的临床研究。 - 小分子 AXL 抑制剂：
贝米替尼 (Bemcentinib)： 虽然直接作用于激酶域，但其疗效在 GAS6 高表达的患者中更为显著。 - 联合用药逻辑：
在 急性髓系白血病 (AML) 治疗中，阻断 GAS6/MERTK 轴可显著增强化疗药诱导细胞凋亡的效率。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Manfioletti G, et al. (1993). The gene growth-arrest specific 6 (gas6) is a member of the vitamin K-dependent proteins. Molecular and Cellular Biology.
[学术点评]：该项研究首次确定了 GAS6 的基因序列及其与蛋白 S 的同源性，揭示了其在生长停滞期的表达特征。
[2] Rothlin CV & Lemke G. (2015). TAM receptor signaling and autoimmune disease. Current Opinion in Immunology.
[学术点评]：权威解析。详细阐述了 GAS6 如何通过 MERTK 调节胞葬作用，并防止机体产生针对凋亡碎片的自身免疫反应。
[3] Wu G, et al. (2017). AXL Signaling in Cancer: Mechanism and Therapeutic Opportunities. Blood.
[学术点评]：系统探讨了 GAS6 驱动的 AXL 信号通路在白血病生存及化疗逃逸中的分子机制。