ISGs
ISGs（Interferon-Stimulated Genes），即干扰素刺激基因，是受干扰素（IFN）诱导表达的一类庞大基因家族，构成了脊椎动物先天免疫防御的核心执行网络。当干扰素结合其受体后，通过 JAK-STAT 通路激活转录因子复合物，诱导数百种具有抗病毒、免疫调节或抗肿瘤活性的 ISGs 表达。这些基因产物在拦截病毒进入、降解病毒 RNA、抑制翻译及重塑代谢微环境中发挥关键作用。2025 年的医学前沿不仅将 ISGs 视为抗病毒开发的宝库，其特定的“干扰素签名”（IFN Signature）更成为评估 系统性红斑狼疮 活动度及 肿瘤免疫检查点 药物响应的核心生物标志物。
分子机制：多层次的抗病毒屏障
ISGs 的表达构成了细胞内的“战备状态”，其防御机制覆盖了病毒生命周期的每一个环节：
- 核酸拦截与降解： OAS（寡腺苷酸合成酶）感应到病毒双链 RNA 后激活 RNase L，全面降解细胞及病毒 RNA；ADAR 则诱导病毒 RNA 发生编辑突变。
- 翻译关停： PKR（蛋白激酶 R）通过磷酸化 eIF2-alpha 阻断细胞翻译机器，使病毒无法合成衣壳蛋白。
- 物理拦截与出芽抑制： MX1 蛋白在胞浆内形成环状结构，“套住”病毒核壳体防止其入核；BST2（Tetherin）则直接将成熟病毒颗粒锚定在细胞表面，阻止其释放。
- 泛素样修饰： ISG15 通过共价结合（ISGylation）修饰宿主和病毒蛋白，增强防御信号的持久性。
临床应用与病理景观
| 临床/病理背景 | ISGs 异常特征 | 临床意义与 Consequences |
|---|---|---|
| 系统性红斑狼疮 | 持续性“干扰素签名”强阳性 | 作为病情活动度和复发风险的分子监测指标，是 2025 年自免诊疗共识的核心推荐。 |
| 肿瘤免疫微环境 | 基线 ISG 表达上调 | 预示肿瘤处于“炎性”或“热”状态，通常与 PD-1抑制剂 更好的临床获益正相关。 |
| I型干扰素病 | 调节缺失导致 ISG 慢性高表达 | 表现为严重的中枢神经病变和皮肤血管炎，需使用 JAK抑制剂 进行截断治疗。 |
治疗策略：调节“干扰素天平”
- 激活策略（抗病毒与肿瘤）： 研发 STING激动剂 或 TLR 激动剂，诱导内源性 IFN 产生并激活下游 ISGs 表达，从而构建强效的广谱抗病毒状态或增强肿瘤免疫原性。
- 抑制策略（自身免疫）： 针对 ISGs 持续过表达引发的组织损伤，目前临床主要利用 JAK1/TYK2抑制剂 阻断 STAT 蛋白入核，从源头上熄灭 ISGs 的致病性转录。
- 精准分层： 利用 NanoString 或定量 PCR 技术对 28 种核心 ISGs 进行定量测定（IFN Score），辅助临床医生在自免病治疗中实现精准的免疫抑制减量。
关键相关概念
参考文献 [Academic Review]
[1] Schoggins JW. (2019). Interferon-Stimulated Genes: What Do They All Do? Annual Review of Virology.
[学术点评]：该综述是抗病毒研究领域的奠基性回顾，详尽分类了数百种 ISGs 的具体生化功能。
[2] Ivashkiv LB & Donlin LT. (2014). Regulation of type I interferon responses. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：解析了从细胞因子受体感知到 ISRE 转录激活的全路径动力学，对理解免疫风暴具有核心价值。
[3] Schneider WM, et al. (2014). Interferon-stimulated genes: a complex web of host defenses. Annual Review of Immunology.
[学术点评]：详述了 ISGs 在不同细胞亚群中的异质性表达及其对宿主长期免疫记忆的贡献。