MAPK/ERK
MAPK/ERK 通路（亦称 Ras-Raf-MEK-ERK 级联反应）是真核细胞内最核心的信号转导路径之一。该通路将细胞外的生长因子、细胞因子及激素刺激，通过 RAS、RAF 和 MEK 三级激酶级联，最终传递至效应器 ERK。作为调节细胞增殖、分化、存活和凋亡的“总开关”，MAPK/ERK 通路的异常激活是超过 40 ％ 人类恶性肿瘤（如 黑色素瘤、胰腺癌、肺腺癌）的直接驱动因素。在 2025 年的精准肿瘤学研究中，如何通过“垂直阻断”策略克服该通路的反馈性激活与耐药，已成为靶向药物开发的最前沿课题。
分子转导机制：级联磷酸化瀑布
MAPK/ERK 通路的运行遵循严密的阶梯式激活逻辑，每一步都涉及蛋白质构象的转变与能量磷酸基团的转移。
- 起始阶段：RAS 活化
胞外配体结合 RTK 受体诱导其二聚化，招募 Grb2 和 SOS。SOS 作为鸟苷酸交换因子，催化 RAS 从 GDP 结合态切换为 GTP 活化态。 - 级联放大：RAF 与 MEK 招募
活化的 RAS-GTP 招募 BRAF 或 CRAF 至细胞膜。RAF 二聚化激活后，磷酸化 MEK1/2 的两个关键丝氨酸残基。随后 MEK1/2 作为双特异性激酶激活下游底物。 - 终端执行：ERK 核转位
活化的 ERK1/2 发生 核转位，磷酸化包括 MYC、ELK-1 和 RSK 在内的转录因子，直接启动 Cyclin D1 表达。
临床驱动变异全景
| 关键节点 | 典型突变 | 高发瘤种 |
|---|---|---|
| RAS | KRAS G12C, G12D, G12V | 胰腺癌 (约 90 ％), 结直肠癌, 肺腺癌 |
| BRAF | BRAF V600E, V600K | 黑色素瘤 (约 50 ％), 甲状腺癌, 结直肠癌 |
| MEK | MAP2K1 (MEK1) 获得性突变 | 黑色素瘤靶向治疗后的获得性耐药 |
| NF1 | NF1 缺失 (失去 GAP 功能) | 神经纤维瘤, 恶性外周神经鞘瘤 |
治疗战略：从单点抑制到协同进化
针对 MAPK/ERK 通路的药物开发已从单纯的“灭火”模式，转向考虑“反馈回路反弹”的系统性干预。
- 第一代 BRAF 抑制剂的矛盾激活：
单用 维罗非尼 在非突变细胞中会诱发 矛盾激活。目前临床金标准是 BRAF抑制剂 ＋ MEK抑制剂 的联合（如达拉非尼 ＋ 曲美替尼）。 - 垂直阻断与三靶联合：
在结直肠癌中，通过 BEACON方案（BRAFi ＋ EGFRi ＋ MEKi）同时封锁通路出口及代偿性受体反馈，显著提高了总生存期。 - 针对 RAS 的突破：
索托拉西布 等共价抑制剂成功攻克了 KRAS G12C，目前正在探索与 SHP2抑制剂 或 SOS1抑制剂 联合以彻底封锁信号流。
参考文献
[1] Davies H, et al. (2002). Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature, 417(6892), 949-954.
[Academic Review]：通路研究的奠基石，揭示了 BRAF 突变在多种癌症中的高频分布。
[2] Flaherty KT, et al. (2012). Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. NEJM, 367(18), 1694-1703.
[Academic Review]：临床里程碑研究，确立了双靶向联合抑制策略的科学地位。
[3] Lavoie H, Therrien M. (2015). The Raf-MEK-ERK pathway: regulation and therapeutic strategies. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 16(5), 281-298.
[Academic Review]：深度综述，系统解析了该通路的生化调节、支架蛋白逻辑及耐药应对方案。