V600K
BRAF V600K 是 BRAF 基因中第二常见的致癌性驱动突变，约占所有 BRAF 突变黑色素瘤的 10% 到 20%。该变异发生于激酶结构域的第 600 位密码子，由缬氨酸（Valine）被赖氨酸（Lysine）取代。与最常见的 V600E 突变不同，V600K 更多见于高龄及伴有慢性日晒损伤（CSD）的患者，且通常表现出更强的侵袭性和更高的 脑转移 发生率。在药理学层面，V600K 对 BRAF抑制剂（如达拉非尼）表现出确切的临床响应，但其分子构象的差异使得其在某些联合方案中的敏感性与 V600E 存在细微区别。
致癌生化机制
BRAF V600K 属于典型的 I类RAF突变。在正常的生理状态下，BRAF 激酶的活性受 N 端调节域的严格抑制。V600K 突变通过引入带有正电荷的长链赖氨酸，模拟了激活环（A-loop）被磷酸化后的电荷环境：
- 独立于 RAS 的激活： 不同于野生型 BRAF，V600K 突变体可以以单体形式产生极高的催化活性，无需 RAS-GTP 的上游招募或二聚化过程。
- 构象开放： 赖氨酸的引入破坏了激酶域与自抑制结构域之间的疏水互作，使催化裂隙始终处于开放状态。
- MAPK 信号过载： 这种持续的激酶活性导致 MEK1/2 和 ERK1/2 的高水平磷酸化，进而启动促进细胞分裂和抑制凋亡的转录程序。
临床特征对比 (V600K vs V600E)
| 特征维度 | BRAF V600K | BRAF V600E |
|---|---|---|
| 患者平均年龄 | 偏高 (通常大于 60 岁) | 相对年轻 (平均 50 岁左右) |
| 日晒关联度 | 高度相关 (慢性日晒损伤) | 间歇性暴晒或非暴露部位 |
| 脑转移风险 | 较高 (临床研究中可见统计学显著) | 标准风险 |
| 靶向药应答 (PFS) | 稍短 (对比 V600E) | 标准应答时长 |
临床治疗与策略
基于最新的 NCCN 指南与临床研究共识，V600K 突变的治疗路径如下：
- 双靶向治疗 (D+T)： 达拉非尼 联合 曲美替尼 已被证实对 V600K 具有显著临床获益。尽管总生存期略低于 V600E 组，但仍是标准一线方案。
- 免疫检查点抑制： 在某些临床观察中，V600K 患者由于伴随高突变负荷（TMB），对 PD-1抗体 或 CTLA-4 联合治疗表现出良好的获益，因此免疫治疗常作为重要备选。
- 垂直阻断的必要性： 鉴于 V600K 的侵袭性，单药 BRAF 抑制剂极易诱发旁路耐药，临床上强烈建议起始即使用 BRAFi 和 MEKi 的联合。
关键相关概念
参考文献
[1] Sosman JA, et al. (2012). Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. NEJM, 366(8), 707-714.
[Academic Review]：提供了维罗非尼在包括 V600K 亚型在内的患者中的生存获益关键数据。
[2] McArthur GA, et al. (2014). Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF V600E and BRAF V600K mutation-positive melanoma (BRIM-3). The Lancet Oncology, 15(3), 323-332.
[Academic Review]：针对 V600K 患者的亚组分析，明确了其临床特征及对靶向药的响应模式。
[3] Jakob JA, et al. (2012). NRAS and BRAF mutations in metastatic melanoma. Cancer, 118(16), 4014-4023.
[Primary Research]：详述了 V600K 与日晒损伤及患者年龄分布的统计学关联。