丝氨酸/苏氨酸
丝氨酸/苏氨酸（Serine/Threonine）是生物体内二十种基本氨基酸中的两种，其共同特征是侧链均含有极性的 羟基（-OH）。这种结构特征赋予了它们在蛋白质翻译后修饰中无与伦比的重要性：它们是 蛋白质磷酸化 最主要的靶位点。在信号转导中，由 丝氨酸/苏氨酸激酶 催化，将 ATP 上的磷酸基团转移至这两种氨基酸的羟基上，从而改变蛋白质的构象与活性。这一生化过程是驱动 PI3K/AKT、RAS/MAPK 及 mTOR 等关键通路的“分子开关”，也是现代肿瘤精准靶向药物研发的核心阵地。
生化本质：磷酸化的“物理承载”
丝氨酸（Ser）与苏氨酸（Thr）之所以成为信号转导的交汇点，源于其羟基侧链的独特性。在细胞接收到生长信号后，激酶将 ATP 水解释放的磷酸基团共价结合到这些羟基上：
- 电荷性质的剧变： 磷酸基团带有强负电荷，当其取代中性的羟基氢原子时，会引起蛋白质局部电场的巨大变化，导致蛋白构象发生开启或关闭的转换。
- 底物识别的特异性： 虽然 Ser 和 Thr 均可被磷酸化，但 丝氨酸/苏氨酸激酶 通常通过识别周围的 氨基酸序列基序（Consensus Motifs）来精准决定磷酸化哪一个位点。
- 去磷酸化的可逆性： 由 磷酸酶（如 PP2A）负责移除磷酸基团，这种可逆的动态平衡保证了信号传导的脉冲性而非持续性。
临床景观：作为肿瘤驱动核心的 Ser/Thr 激酶
在人类基因组中，约有 400 余种丝氨酸/苏氨酸激酶。与受体酪氨酸激酶（RTK）主要位于细胞膜不同，STK 多分布于胞浆，负责后续信号的逐级放大：
| 核心激酶 | 功能逻辑 | 临床价值 / 靶向案例 |
|---|---|---|
| AKT (PKB) | 通过磷酸化下游底物抑制凋亡。 | Capivasertib：针对 AKT1/2/3 的强效抑制剂，用于晚期乳腺癌。 |
| BRAF | 位于 MAPK 通路上游，磷酸化 MEK。 | BRAF V600E：模拟磷酸化状态，导致通路恒久开启。 |
| mTOR | 营养感受器，磷酸化 p70S6K 促进蛋白合成。 | 依维莫司：广泛用于肾癌及 HR+ 乳腺癌的内分泌联合治疗。 |
| CDK4/6 | 磷酸化 Rb蛋白，释放 E2F 进入 S 期。 | 阿贝西利、哌柏西利：乳腺癌内分泌治疗的基石。 |
生化对抗：激酶与磷酸酶的博弈
在肿瘤精准医学中，理解 Ser/Thr 的磷酸化动态平衡对于揭示耐药机制至关重要：
- 癌基因成瘾： 某些突变使激酶不再依赖上游激活（如 AKT1 E17K 突变），导致下游底物的丝氨酸/苏氨酸被错误地过度磷酸化。
- 反馈抑制缺失： 正常细胞中 ERK 会反向磷酸化上游节点以熄灭信号。耐药肿瘤常通过突变这些 Ser/Thr 磷酸化反馈点，实现信号的持续逃逸。
- 糖链修饰的竞争 (O-GlcNAcylation)： 羟基除了接受磷酸化，还能结合糖基。这种营养水平驱动的 糖基化 竞争同一个 Ser/Thr 位点，是代谢异常驱动肿瘤的新兴研究领域。
关键关联概念
- 丝氨酸/苏氨酸激酶 (STK)： 执行磷酸化动作的酶类总称。
- 酪氨酸激酶 (TK)： 磷酸化另一类氨基酸（酪氨酸）的激酶，多为细胞膜受体（RTK）。
- AKT / mTOR： 丝氨酸/苏氨酸激酶介导的最具代表性的生存通路。
- 翻译后修饰 (PTM)： 丝氨酸/苏氨酸磷酸化所属的生物学范畴。
学术参考文献与权威点评
[1] Ubersax JA, Ferrell JE Jr. (2007). Mechanisms of specificity in protein kinases. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[学术点评]：该研究详尽探讨了激酶如何从成千上万个丝氨酸/苏氨酸中精准挑选特定靶点，定义了生物信息的“识别密码”。
[2] Manning G, et al. (2002). The protein kinase complement of the human genome. Science.
[学术点评]：Kinome 领域的奠基之作，系统分类了包括数百种 STK 在内的人类激酶全景图。
[3] Hart GW, et al. (2011). Cycling of O-GlcNAc and phosphate on cytoplasmic and nuclear proteins. Nature.
[学术点评]：揭示了丝氨酸/苏氨酸上磷酸化与糖基化之间的动态竞争，是跨学科研究肿瘤代谢的重要依据。