II型干扰素
II型干扰素（Type II Interferon），即 IFN-γ（Interferon-gamma），是干扰素家族中唯一的 II 型成员，也被称为“免疫干扰素”。与广泛表达的 I 型干扰素不同，IFN-$\gamma$ 主要由活化的 T细胞（尤其是 Th1 细胞和 CD8+ CTL）及 NK细胞 在响应免疫刺激（如白介素-12）时分泌。IFN-$\gamma$ 是 巨噬细胞激活 的最强效因子，通过诱导 M1型极化 增强其杀菌和抗肿瘤活性。此外，它在诱导 MHC-II类分子 表达及协调获得性免疫应答中发挥着不可替代的作用。
分子机制：STAT1 同源二聚体的精准转录
IFN-$\gamma$ 的信号传导高度依赖于其受体的二聚化及其下游 JAK-STAT 通路 的特异性组合，这与 I 型干扰素使用的三元复合物显著不同。
- 受体识别与配对：
IFN-$\gamma$ 同源二聚体结合由两个 IFNGR1 和两个 IFNGR2 组成的受体复合物，分别募集 JAK1 和 JAK2。 - 信号转导轴：
激活的 JAK1/2 磷酸化受体胞内段，募集并磷酸化 STAT1。与 I 型干扰素不同，IFN-$\gamma$ 主要诱导 STAT1-STAT1 同源二聚体（称为 GAF 因子）的形成。 - 转录调控：
GAF 进入核内结合 DNA 序列中的 GAS（IFN-$\gamma$ 激活序列），启动包括 IRF1、MHC-II、iNOS 及多种趋化因子（如 CXCL9, CXCL10）在内的基因表达。 - 负反馈调节：
IFN-$\gamma$ 信号随后诱导 SOCS1 的表达，SOCS1 通过结合 JAK 激酶阻断进一步的磷酸化，防止过度的免疫病理损伤。
临床景观：抗肿瘤监测与自身免疫之殇
IFN-$\gamma$ 被认为是驱动“热肿瘤”形成的关键，但在慢性炎症中，它的持续存在则是导致组织损伤的主因。
| 病理领域 | IFN-$\gamma$ 的生物学角色 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 肿瘤免疫 | 上调 MHC-I/II；招募 T 细胞；激活巨噬细胞杀伤作用。 | IFN-$\gamma$ 反应性基因特征是预测 PD-1抗体 疗效的重要生物标志物。 |
| 结核病 / 胞内菌感染 | 激活溶酶体与自噬通路，促进吞噬体酸化。 | IFN-$\gamma$ 产生缺陷或受体突变（MSMD 综合征）导致患者对弱毒分枝杆菌极度易感。 |
| 系统性红斑狼疮 (SLE) | 驱动 B 细胞类转换，促进高亲和力自身抗体产生。 | 持续的 IFN-$\gamma$ 高水平与疾病活动度和肾脏受损风险呈正相关。 |
治疗策略：双向调控的平衡艺术
- 重组 IFN-$\gamma$ 疗法：
Actimmune： 已获批用于减少 慢性肉芽肿病 (CGD) 的严重感染频率，以及治疗严重恶性石骨症。 - 抗体阻断治疗：
Emapalumab： 靶向 IFN-$\gamma$ 的中和抗体，用于治疗原发性 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH)，通过阻断极端爆发的干扰素风暴挽救生命。 - 在癌症治疗中的悖论：
虽然 IFN-$\gamma$ 促进抗肿瘤免疫，但长期、低水平的暴露也会诱导肿瘤细胞上调 PD-L1 和 IDO，介导获得性免疫逃逸。
关键关联概念
- I型干扰素： 功能更偏向抗病毒和先天免疫启动，与 IFN-$\gamma$ 具有协同作用。
- M1型巨噬细胞： IFN-$\gamma$ 极化诱导的经典效应细胞。
- JAK2： IFN-$\gamma$ 信号传导特需的 Janus 激酶成员。
- Th1细胞： IFN-$\gamma$ 的主要分泌源，形成正反馈循环以扩大细胞免疫。
学术参考文献与权威点评
[1] Gray PW, Goeddel DV. (1982). Structure of the human immune interferon gene. Nature.
[学术点评]：发现史。首次完成了 IFN-$\gamma$ (IFNG) 基因的克隆，明确了其作为独立于 I 型干扰素的分子实体。
[2] Darnell JE, et al. (1994). Jak-STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular signaling proteins. Science.
[学术点评]：机制里程碑。系统阐述了 IFN-$\gamma$ 通过 STAT1 同源二聚体激活 GAS 序列的信号转导全貌。
[3] Schroder K, et al. (2004). Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions. Journal of Leukocyte Biology.
[学术点评]：功能综述。该文系统总结了 IFN-$\gamma$ 在调节免疫细胞发育、活化及炎症消退中的多重作用，是该领域的必读文献。