PIM1
PIM1（Pim-1 Proto-Oncogene, Serine/Threonine Kinase），即Pim-1 原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶。它最初被鉴定为莫洛尼小鼠白血病病毒（Mo-MuLV）的前病毒整合位点。与其他大多数激酶不同，PIM1 蛋白折叠后即具有组成性活性（Constitutively Active），不需要上游激酶的磷酸化修饰来激活，其活性水平主要取决于基因的转录速度和蛋白的稳定性。PIM1 是 JAK-STAT通路 的关键下游效应子，主要受 STAT3 和 STAT5 诱导表达。在肿瘤生物学中，PIM1 被称为“生存激酶”，它通过磷酸化 BAD、c-Myc 和 p21 等底物，强效抑制细胞凋亡并促进细胞周期进程。PIM1 的过表达广泛存在于急性髓系白血病 (AML)、多发性骨髓瘤和前列腺癌中，且是导致肿瘤对 FLT3 抑制剂及 PI3K 抑制剂产生耐药性的关键因素。
分子机制：无需激活的“战争机器”
PIM1 是一种半衰期极短的丝氨酸/苏氨酸激酶，其功能完全依赖于“量”的调控而非“质”的激活。
- 结构独特性：
与大多数激酶不同，PIM1 缺乏调控激酶活性的疏水基序（Hydrophobic motif），这意味着它一旦翻译折叠完成，就处于活性构象（Constitutive activity）。这种结构特征使得 PIM1 抑制剂的设计需要特殊的 ATP 竞争模式（如针对其独特的铰链区）。 - 上游调控（JAK-STAT 轴）：
细胞因子（如 IL-6, IL-3, GM-CSF）结合受体后，激活 JAK2，进而磷酸化 STAT3 或 STAT5。激活的 STAT 二聚体入核，直接结合 PIM1 启动子，启动转录。在 FLT3-ITD 突变的白血病中，STAT5 的持续激活导致 PIM1 异常高表达。 - 下游效应（抗凋亡与耐药）：
- 保护 c-Myc： PIM1 磷酸化 c-Myc（Ser62/329），虽可能降低其转录活性，但显著增加了 c-Myc 的蛋白稳定性，防止其被泛素化降解，这对淋巴瘤的发生至关重要。
- 阻断凋亡： 磷酸化促凋亡蛋白 BAD（Ser112），使其失去功能；同时增加抗凋亡蛋白 Bcl-2 和 Mcl-1 的表达。
- 药物外排： PIM1 磷酸化并激活 P-糖蛋白 (P-gp/ABCB1) 和 BCRP (ABCG2)，促进化疗药物外排，导致多药耐药。
临床景观：耐药性的幕后推手
PIM1 是血液肿瘤和实体瘤中通用的促生存因子，尤其在靶向治疗耐药后表现突出。
| 疾病领域 | 病理机制 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 急性髓系白血病 (AML) | FLT3 下游激活 | PIM1 在 FLT3-ITD+ AML 中高度表达。当使用 FLT3 抑制剂（如吉瑞替尼）治疗时，肿瘤常通过进一步上调 PIM1 来维持生存信号，导致耐药。联合抑制 FLT3 和 PIM1 具有显著的协同致死效应。 |
| 多发性骨髓瘤 (MM) | 微环境依赖 | 骨髓微环境中的 IL-6 上调 PIM2/PIM1，介导骨髓瘤细胞增殖和骨破坏。PIM 抑制剂可抑制破骨细胞生成。 |
| 前列腺癌 | 协同 c-Myc | PIM1 与 c-Myc 协同作用驱动前列腺癌进展。PIM1 还参与神经内分泌分化（NEPC），这是一种对雄激素剥夺疗法（ADT）极度耐药的致死性亚型。 |
| 三阴性乳腺癌 (TNBC) | 促进转移 | PIM1 通过磷酸化 CXCR4 或调节 EMT 相关转录因子，增强癌细胞的侵袭和转移能力。 |
治疗策略：Pan-PIM 抑制与联合打击
由于 PIM 家族（PIM1/2/3）之间存在功能代偿，目前的药物研发主要集中在泛 PIM 抑制剂（Pan-PIM inhibitors）。
- 小分子抑制剂：
AZD1208、PIM447 (LGH447)、TP-3654。
*现状：虽然单药在临床试验中的疗效有限（主要是因为半衰期短和代偿通路激活），但作为联合用药的成分极具潜力。
*毒性：主要为胃肠道反应和骨髓抑制，但无心脏毒性（区别于其他激酶抑制剂）。 - 黄金搭档 (Synergistic Combinations)：
1. + FLT3 抑制剂： 克服 AML 耐药。
2. + PI3K/AKT 抑制剂： PIM 和 AKT 信号通路平行且互补，同时阻断两者可防止逃逸。
3. + 免疫检查点抑制剂： PIM1 抑制剂可降低肿瘤细胞 PD-L1 表达并增加 T 细胞浸润。 - PROTAC 降解剂：
开发针对 PIM1 的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），旨在完全清除 PIM1 蛋白，而非仅仅抑制其活性，以获得更持久的疗效。
关键关联概念
- JAK-STAT通路： PIM1 的主要上游驱动力。
- c-Myc： PIM1 的关键协作者和底物。
- BAD： PIM1 磷酸化该蛋白以阻断凋亡。
- FLT3-ITD： PIM1 介导其耐药性的 AML 突变。
- AZD1208： 代表性的 PIM 抑制剂。
学术参考文献与权威点评
[1] Cuypers HT, et al. (1984). Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis: integration of proviruses in a distinct chromosomal region. Cell.
[学术点评]：发现之源。首次鉴定出 Pim-1 为病毒整合位点处的原癌基因，开启了该激酶的研究领域。
[2] Narlik-Grassow M, et al. (2014). Pim-1 kinase inhibitors: an update. Expert Opinion on Therapeutic Patents.
[学术点评]：药物综述。详细总结了 PIM1 独特的 ATP 结合口袋结构特征，以及第一代和第二代抑制剂的设计策略和临床挑战。
[3] Green, A.S., et al. (2015). Pim kinases modulate resistance to FLT3 tyrosine kinase inhibitors in FLT3-ITD acute myeloid leukemia. Science Advances.
[学术点评]：机制突破。明确了 PIM 激酶在 FLT3 抑制剂耐药中的核心作用，并证明了 PIM 和 FLT3 联合抑制在体内外的协同抗白血病效应。
[4] Zhang Y, et al. (2008). Pim-1 kinase as a specific co-activator of c-Myc. Molecular and Cellular Biology.
[学术点评]：协同致癌。揭示了 PIM1 磷酸化 c-Myc 并招募其至染色质的分子细节，解释了为何 Pim1 和 c-Myc 转基因小鼠会发生爆发性的淋巴瘤。
[5] Warfel, N.A. and Kraft, A.S. (2015). PIM kinase (and Akt) biology and signaling in tumors. Pharmacology & Therapeutics.
[学术点评]：权威综述。对比了 PIM 和 AKT 两大生存通路的异同，指出了 PIM 不依赖 PI3K 的独特性，是设计联合疗法的理论基础。