KRT18
KRT18（Keratin 18），即角蛋白18，是中间丝蛋白（Intermediate Filament）家族中的 I 型（酸性）成员。在正常的生理状态下，KRT18 必须与其 II 型（碱性）伴侣 KRT8（角蛋白8）形成专性的异源二聚体，共同构成单层上皮细胞（如肝细胞、肠上皮细胞）的细胞骨架支架。KRT18 不仅维持细胞的机械完整性，还具有显著的非骨架功能，包括调节细胞信号转导、缓冲氧化应激以及调节细胞凋亡。在临床医学中，KRT18 具有双重身份：病理学上，它是腺癌（Adenocarcinoma）的经典免疫组化标志物；检验医学上，KRT18 在凋亡过程中被Caspase特异性切割产生的片段（即 M30抗原），是评估非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、药物性肝损伤和肿瘤疗效的重要血清生物标志物。
分子机制：死亡的记录者与压力的缓冲器
KRT18 与 KRT8 形成的异二聚体是单层上皮细胞中最主要的中间丝蛋白，占细胞总蛋白的 5%。
- Caspase 切割与 M30 抗原：
当细胞发生细胞凋亡时，激活的 Caspase-3、Caspase-7 或 Caspase-9 会特异性切割 KRT18 的 C 端保守序列（DALD/S 位点，Asp396）。这一切割暴露了一个新的表位（Neo-epitope），能被单克隆抗体 M30 特异性识别。
意义： 完整的 KRT18 存在于活细胞中，而 M30 抗原仅在凋亡细胞中产生。这使得检测 M30 成为区分“凋亡”与“坏死”的有力工具。 - 抗 TNF 细胞毒性：
完整的 KRT8/18 骨架具有保护作用。研究表明，KRT18 能够通过结合 TNF 受体复合物中的 TRADD，减轻 TNF-α 诱导的细胞死亡。KRT18 缺失的小鼠对肝毒性物质极为敏感，容易发生爆发性肝衰竭。 - Mallory-Denk 小体 (MDBs)：
在慢性肝损伤（如长期酗酒）中，KRT8/18 的比例失调、翻译后修饰异常（如过度磷酸化、泛素化）以及p62的结合，导致角蛋白错误折叠并聚集，形成肝细胞内特征性的包涵体——马洛里小体 (Mallory-Denk Bodies)。
临床景观：肝病的无创“活检”
KRT18 片段在血液中的水平可以直接反映上皮细胞（特别是肝细胞）的死亡模式和程度。
| 疾病/应用 | 生物标志物 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) | M30 / M65 升高 | M30 水平升高特异性反映肝细胞凋亡，是区分单纯性脂肪肝 (NAFL) 与炎症性 NASH 的最佳血清标志物之一。M65 测量总 CK18（包括全长和片段），反映总细胞死亡（凋亡+坏死）。M30/M65 比值可提示死亡模式。 |
| 酒精性肝炎 (AH) | MDBs / M65 极高 | 在重症酒精性肝炎中，大量 KRT18 释放入血，M65 水平极高，且与 90 天死亡率显著相关。病理切片中可见典型的 马洛里小体（包含 KRT8/18）。 |
| 肿瘤诊断 (病理) | CK18 阳性 | CK18 是腺癌（如乳腺癌、结直肠癌、肺腺癌）的标志性抗原，用于与鳞状细胞癌（常表达 CK5/6、CK14）进行鉴别诊断。 |
| 肿瘤疗效监测 | 血清 M30 激增 | 在化疗药物（如紫杉烷、铂类）治疗上皮性肿瘤后，血清 M30 水平的短期快速升高通常预示着肿瘤细胞对药物敏感并发生了凋亡。 |
应用策略：从诊断到预后
目前针对 KRT18 的主要应用集中在液体活检和鉴别诊断上。
- ELISA 检测 (M30/M65)：
商业化的 ELISA 试剂盒（如 Peviva M30 Apoptosense®）已广泛用于临床研究。
*用途：筛选需要进行肝活检的高危 NASH 患者；监测慢性肝病患者的疾病进展。 - 免疫组化 (IHC)：
病理科常规使用抗 CK18 抗体。在未知原发灶的肿瘤（CUP）诊断中，CK18 阳性提示肿瘤起源于单层上皮（如胃肠道、肺、肝胰）。 - 药物安全性评估：
在新药临床试验中，监测血清 KRT18 水平是评估药物是否引起早期药物性肝损伤 (DILI) 的敏感指标，往往早于 ALT/AST 的升高。
关键关联概念
- KRT8： KRT18 必须的二聚体伴侣。
- M30抗原： 凋亡特异性的 KRT18 切割片段，NASH 标志物。
- 中间丝蛋白： KRT18 所属的细胞骨架家族。
- 马洛里小体 (MDBs)： 肝病中 KRT8/18 聚集形成的包涵体。
- 腺癌： KRT18 阳性的典型肿瘤类型。
学术参考文献与权威点评
[1] Omary MB, et al. (2002). Keratins: guardians of the liver. Hepatology.
[学术点评]：权威综述。Bishr Omary 团队系统阐述了角蛋白（特别是 K8/K18）在维持肝细胞完整性和抵抗应激中的核心保护作用，解释了为何其突变会导致隐源性肝病。
[2] Caulin C, et al. (1997). Keratin-dependent regulation of TNF-induced apoptosis. Journal of Cell Biology.
[学术点评]：机制突破。首次证明了 KRT18 的存在能够显著抵抗 TNF 诱导的细胞凋亡，揭示了细胞骨架蛋白在信号转导中的非结构性功能。
[3] Wieckowska A, et al. (2006). In vivo assessment of liver cell apoptosis as a novel biomarker of disease severity in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology.
[学术点评]：临床里程碑。该研究确立了血浆 CK18 片段（M30）水平与 NASH 患者肝脏组织学炎症和纤维化程度的强相关性，推动了其作为无创诊断标志物的应用。
[4] Linder K, et al. (2004). Serum cell death biomarkers for prediction of response to chemotherapy. Lancet Oncology.
[学术点评]：肿瘤应用。探讨了 M30 和 M65 抗原在监测癌症患者对化疗反应中的价值，提出了“液体活检”检测细胞死亡的概念。
[5] Ku, N.O., et al. (2003). Keratin mutation in transgenic mice causes marked susceptibility to liver injury. PNAS.
[学术点评]：动物模型。通过转基因小鼠模型证实，KRT18 的点突变（类似于人类患者中的突变）虽然不直接导致肝病，但会极大地增加肝脏对氧化应激和药物毒性的敏感性。