IL2RB
IL2RB（Interleukin 2 Receptor Subunit Beta），即白细胞介素-2 受体 β 亚基，在免疫学中常被称为 CD122。它是 I型细胞因子受体 家族的关键成员，具有独特的“双重身份”：它不仅是 IL-2 受体复合物的核心信号传导成分，也是 IL-15 受体复合物必不可少的 β 亚基。IL2RB 与共同 γ 链（CD132/IL2RG）形成异二聚体，构成了中亲和力受体，主要表达于 NK细胞 和记忆性 CD8+ T细胞；当再结合 α 链（CD25）时，则形成高亲和力受体，这对 调节性T细胞 (Treg) 的存活和免疫抑制功能至关重要。在肿瘤免疫治疗领域，IL2RB 是下一代“CD122 偏向性激动剂”（CD122-biased agonists）的靶点，旨在特异性激活杀伤性淋巴细胞而避免激活 Treg 或引发血管渗漏综合征。
分子机制：共享受体与信号分流
IL2RB 的核心功能在于它作为信号传导的“枢纽”，通过与不同的亚基组合，决定了免疫细胞的命运。
- 受体复合物组装：
1. 中亲和力受体 (βγ)： 由 IL2RB (CD122) 和 IL2RG (CD132, 共同 γ 链) 组成。这是 NK 细胞和静息 CD8+ T 细胞的主要受体形式，负责介导 IL-2/IL-15 的增殖信号。
2. 高亲和力受体 (αβγ)： 加入了 CD25 (IL2RA)。CD25 本身不传递信号，但能将 IL-2 的亲和力提高 10-100 倍。这是 Treg 细胞的特征性受体，使其能在低浓度 IL-2 环境下存活并发挥抑制功能。 - JAK-STAT 信号通路：
IL2RB 的胞内段组成性结合 JAK1，而 IL2RG 结合 JAK3。当 IL-2 或 IL-15 结合受体后，JAK1 和 JAK3 相互靠近并磷酸化，进而招募并磷酸化 STAT5 (STAT5A/B)。磷酸化的 STAT5 二聚体入核，启动细胞增殖和抗凋亡基因（如 BCL2, MYC）的转录。 - IL-15 的特殊性 (Trans-presentation)：
虽然 IL-15 也使用 IL2RB/IL2RG 传导信号，但它通常首先结合在抗原提呈细胞表面的 IL15RA 上，然后以“反式呈递”的方式激活邻近 NK 或 T 细胞上的 IL2RB/IL2RG 复合物。这种机制对于维持记忆性 CD8+ T 细胞至关重要。
临床景观：免疫缺陷与肿瘤免疫的新风口
IL2RB 的表达平衡决定了是“免疫激活”还是“免疫抑制”，这使其成为免疫治疗的关键调节阀。
| 疾病/领域 | 机制/变异 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 重症联合免疫缺陷 (SCID) | LoF 突变 | IL2RB 突变导致的 SCID 较为罕见（相比 IL2RG 突变的 X-SCID）。患者表现为 T 细胞和 NK 细胞缺乏或功能障碍，且常伴有因为 Treg 发育受损而导致的自身免疫性疾病特征。 |
| 自身免疫病 | SNP 多态性 | IL2RB 基因区域的单核苷酸多态性（如 rs12722495）与类风湿性关节炎、1型糖尿病的风险相关。低表达或功能减弱的 IL2RB 可能导致 Treg 维持不足，打破免疫耐受。 |
| 肿瘤免疫治疗 | 偏向性激动剂 (Biased Agonist) | 传统高剂量 IL-2 (Aldesleukin) 治疗虽然有效但毒性极大（VLS，由血管内皮 CD25 介导）且会扩增 Treg（CD25 高表达）。新一代策略是开发不结合 CD25 但强结合 CD122 的 IL-2 突变体（如 Bempegaldesleukin / NKTR-214），旨在选择性激活抗肿瘤的 CD8+ T 和 NK 细胞，这是目前 IO 领域的热点。 |
| 成人T细胞白血病 (ATL) | 组成性激活 | HTLV-1 病毒感染的细胞常高表达 CD25 和 CD122，形成自分泌环路，驱动白血病细胞的恶性增殖。 |
治疗策略：下一代 IL-2 细胞因子
围绕 IL2RB 的药物研发核心在于“去伪存真”：保留 CD122 介导的杀伤效应，去除 CD25 介导的毒性和抑制效应。
- PEG化 IL-2 (PEG-IL2)：
Bempegaldesleukin (NKTR-214)。
*原理：通过聚乙二醇（PEG）修饰掩盖 IL-2 与 CD25 结合的区域，使其优先结合 CD122/CD132 二聚体。虽然其与 Nivolumab 联用的 III 期临床未达预期，但这依然验证了 CD122 偏向性设计的生物学逻辑。 - IL-2 突变体 (Muteins)：
Nemvaleukin alfa 等。
*机制：通过基因工程改造 IL-2 蛋白结构，物理性消除与 CD25 的结合界面，甚至融合 IL2RB 胞外域以形成超强激动剂（Super-agonist）。 - IL-15 激动剂：
N-803 (Anktiva)。
*机制：IL-15 超级激动剂复合物（IL-15N72D + IL-15RαFc）。由于 IL-15 本身不结合 CD25（不刺激 Treg），它通过 CD122/CD132 强效激活 NK 和 CD8+ T 细胞，是比 IL-2 更“纯粹”的免疫激活剂。
关键关联概念
- IL-2： 经典的 T 细胞生长因子，IL2RB 的主要配体。
- CD25 (IL2RA)： 高亲和力受体的 α 链，Treg 的标志，VLS 的元凶。
- CD132 (IL2RG)： 共同 γ 链，X-SCID 的致病基因。
- Treg： 高度依赖 CD25-CD122 信号维持的免疫抑制细胞。
- JAK1 / STAT5： IL2RB 下游的关键信号分子。
学术参考文献与权威点评
[1] Takeshita T, et al. (1989). Cloning of the cDNA encoding a structural subunit of the human interleukin-2 receptor. Science.
[学术点评]：发现之源。Sugamura 团队首次克隆了 IL-2R β 链（p75），揭示了 IL-2 受体除了 Tac 抗原（CD25）之外的第二个亚基，解释了中亲和力受体的存在。
[2] Waldmann TA. (2006). The biology of interleukin-2 and interleukin-15: implications for cancer therapy and vaccine design. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：权威综述。Thomas Waldmann 详细对比了 IL-2 和 IL-15 在 IL2RB 信号传导上的异同（特别是 AICD vs Memory），奠定了现代细胞因子免疫疗法的理论基础。
[3] Levin AM, et al. (2012). Exploiting a natural conformational switch to engineer an interleukin-2 'superkine'. Nature.
[学术点评]：工程化突破。Garcia 实验室通过结构生物学设计了能不依赖 CD25 而强效结合 IL2RB 的“Super-2”，这是目前所有 CD122 偏向性药物的雏形。
[4] Boyman O, et al. (2006). Selective stimulation of T cell subsets with antibody-cytokine immune complexes. Science.
[学术点评]：机制创新。发现抗 IL-2 抗体（如 S4B6）可以通过构象改变，使 IL-2 优先结合 CD122 而非 CD25，从而特异性扩增 CD8+ T 细胞，提出了“细胞因子-抗体复合物”疗法。
[5] Rosenberg, S.A. (2014). IL-2: the first effective immunotherapy for human cancer. Journal of Immunology.
[学术点评]：临床回顾。免疫治疗先驱 Rosenberg 回顾了 IL-2 治疗黑色素瘤和肾癌的历史，强调了虽然 CD25 介导了毒性，但 CD122 介导的淋巴细胞激活是疗效的核心。