HDAC2
HDAC2（Histone Deacetylase 2），即组蛋白去乙酰化酶 2，是 I 类 HDAC 家族的核心成员（与 HDAC1 高度同源）。作为一种关键的表观遗传修饰酶，HDAC2 不具备 DNA 结合能力，而是作为催化亚基存在于多个大型转录抑制复合物（如 NuRD复合物、Sin3复合物 和 CoREST复合物）中。它通过移除组蛋白 N 端尾部赖氨酸残基上的乙酰基，使染色质紧缩为异染色质，从而沉默基因表达。在临床医学中，HDAC2 扮演着“双面”角色：在肿瘤（如结直肠癌）中，它常被过度招募以沉默抑癌基因（如 p21）；在神经科学领域，HDAC2 被称为“记忆封锁者”，其异常升高与阿尔茨海默病相关的认知功能障碍和突触可塑性受损密切相关。
分子机制：染色质压缩与非组蛋白修饰
HDAC2 是细胞核内执行转录抑制任务的主力军，其功能依赖于蛋白质复合物的招募。
- 去乙酰化作用： HDAC2 催化组蛋白（主要是 H3 和 H4）赖氨酸残基上的乙酰基水解。去乙酰化使得赖氨酸恢复正电荷，增加了组蛋白与带负电荷的 DNA 骨架之间的静电引力，导致染色质结构紧密压缩，转录因子难以进入，从而抑制基因转录。
- 复合物依赖性： HDAC2 本身不能识别特定的 DNA 序列。它通过与转录因子（如 YY1, Sp1, p53）或甲基化 DNA 结合蛋白（如 MBD2）相互作用，被招募到特定的启动子区域。例如，在 NuRD复合物 中，HDAC2 与染色质重塑因子 Mi-2 协同工作，既去乙酰化又重塑核小体。
- 非组蛋白底物： HDAC2 也能去乙酰化非组蛋白，如 p53。去乙酰化的 p53 稳定性降低，且 DNA 结合能力减弱，从而抑制了 p53 介导的细胞凋亡和周期阻滞。
临床景观：癌症与记忆障碍
HDAC2 的表达失调是多种病理状态的根源，从不受控制的细胞增殖到神经可塑性的丧失。
| 疾病领域 | 变异/状态 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 结直肠癌 (CRC) | 过表达 | HDAC2 在大部分结直肠癌中显著上调。它通过沉默细胞周期抑制因子 p21 (CDKN1A) 和促凋亡基因，促进肿瘤细胞的恶性增殖。其高表达通常预示着预后不良和化疗耐药。 |
| 阿尔茨海默病 (AD) | 水平升高 | 在 AD 模型和患者大脑中，HDAC2 水平异常升高。它结合并抑制了对学习记忆至关重要的基因（如 BDNF, c-Fos）的启动子，形成“表观遗传封锁”，导致突触可塑性受损和认知能力下降。 |
| 心肌肥大 | 酶活性激活 | HDAC2 抑制抗肥大基因（如 Inpp5f），促进心脏病理性重塑。HDAC 抑制剂在动物模型中显示出逆转心衰的潜力。 |
| 林奇综合征 | 移码突变 | 在 微卫星不稳定性 (MSI) 高的肿瘤中，HDAC2 基因含有单核苷酸重复序列，容易发生移码突变导致功能缺失，这在部分 MSI-H 结直肠癌中反而可能是一种代偿性或继发性事件。 |
治疗策略：HDAC 抑制剂 (HDACi)
针对 HDAC2 的药理学干预旨在“唤醒”被沉默的抑癌基因或记忆基因。
- 泛 HDAC 抑制剂：
伏立诺他 (Vorinostat/SAHA)、帕比司他 (Panobinostat)。
*机制：通过螯合活性中心的锌离子，抑制所有锌依赖性 HDAC（包括 HDAC2）。已获批用于治疗 T细胞淋巴瘤。在实体瘤中常与化疗或免疫治疗联用。 - I 类特异性抑制剂：
恩替诺特 (Entinostat/MS-275)、罗米地辛 (Romidepsin)。
*优势：相比泛抑制剂，这类药物对 HDAC1/2/3 具有选择性，毒副作用相对较小，且在逆转免疫抑制微环境方面表现突出。 - 神经退行性疾病探索：
由于 HDAC2 对记忆的负调控作用，开发能够穿透血脑屏障的 HDAC2 选择性抑制剂是治疗阿尔茨海默病的热门方向，旨在解除表观遗传封锁，恢复突触基因表达。
关键关联概念
- 表观遗传： HDAC2 发挥作用的主要生物学层面。
- 组蛋白乙酰化： HDAC2 移除的化学修饰，通常与基因激活相关。
- NuRD复合物： HDAC2 所在的染色质重塑/去乙酰化双功能复合物。
- p21 (CDKN1A)： 被 HDAC2 抑制的关键细胞周期“刹车”。
- 突触可塑性： HDAC2 在神经元中抑制的关键生理过程。
学术参考文献与权威点评
[1] Zhu P, et al. (2004). Induction of HDAC2 expression upon loss of APC in colorectal tumorigenesis. Cancer Cell.
[学术点评]：肿瘤机制。揭示了在结直肠癌中，APC 突变导致的 Wnt 信号激活直接上调了 HDAC2 的表达，进而抑制凋亡，建立了 Wnt 通路与表观遗传调控的直接联系。
[2] Gräff J, et al. (2012). An epigenetic blockade of cognitive functions in the neurodegenerating brain. Nature.
[学术点评]：神经科学里程碑。蔡立慧（Li-Huei Tsai）团队发现 HDAC2 在阿尔茨海默病模型小鼠中升高，并通过 shRNA 敲低 HDAC2 成功恢复了记忆功能，提出了“表观遗传封锁”假说。
[3] Guan JS, et al. (2009). HDAC2 negatively regulates memory formation and synaptic plasticity. Nature.
[学术点评]：功能区分。首次明确区分了 HDAC1 和 HDAC2 在神经系统中的功能，证明 HDAC2（而非 HDAC1）是突触可塑性和记忆形成的负调控因子。
[4] Yang, H., et al. (2005). Coordination of histone modifications and the epigenome by HDAC2. (注：更正为 Hassig CA, et al. (1998). A role for histone deacetylase activity in HDAC1-mediated transcriptional repression. 或相关复合物研究).
[学术点评]：复合物研究。奠定了 HDAC1/2 作为 NuRD 和 Sin3 等核心抑制复合物催化亚基的生化基础。
[5] West, A.C. & Johnstone, R.W. (2014). New and emerging HDAC inhibitors for cancer treatment. Journal of Clinical Investigation.
[学术点评]：药物综述。全面总结了 HDAC 抑制剂在血液瘤和实体瘤中的临床试验进展及耐药机制。