艾伏尼布
艾伏尼布（Ivosidenib，代号 AG-120）是一种首创的、高选择性口服突变型 IDH1 抑制剂。它专门针对 IDH1 蛋白的 R132 热点突变（包括 R132H/C/G/S/L 等）。通过竞争性抑制突变酶活性，艾伏尼布能显著降低胞内癌代谢物 2-羟基戊二酸（2-HG） 的水平，从而解除表观遗传封锁，诱导恶性细胞成熟分化。在 2025 年的临床指南中，艾伏尼布联合 阿扎胞苷 已成为 IDH1 突变老年 AML 患者的一线标准方案，同时也是晚期胆管癌的重要靶向选择。
分子机制：阻断癌代谢物的生产级联
艾伏尼布的作用并不直接引起细胞死亡，而是通过代谢纠正重塑细胞命运：
[Image showing Ivosidenib binding to the active site of mutant IDH1, inhibiting the conversion of alpha-KG to 2-HG]
- 竞争性结合： 艾伏尼布与突变型 IDH1 酶的催化口袋结合，阻止其摄取 NADPH。这种结合阻断了 α-酮戊二酸（alpha-KG） 向癌代谢物 2-HG 的异常转化。
- 降低 2-HG 负荷： 治疗后，患者血浆和骨髓中的 2-HG 水平可迅速下降 90% 以上。这使得依赖 alpha-KG 的双加氧酶（如 TET2）功能得以恢复。
- 表观遗传解压： 随着 TET2 等酶功能的回归，基因组范围内的超甲基化被逆转，5-hmC 水平回升，控制分化的抑癌基因被重新激活。
- 诱导髓系分化： 在 AML 患者中，艾伏尼布可观察到典型的“分化效应”，即原本停滞在原始阶段的白血病克隆逐渐分化为成熟的中性粒细胞。
临床景观：2025 年多瘤种适应症图谱
| 疾病亚型 | 推荐方案 | 关键获益数据 |
|---|---|---|
| 老年初治 AML | 艾伏尼布 + 阿扎胞苷 | 中位 OS 较 AZA 单药延长 3 倍 (24 个月 vs 7.9 个月)。 |
| 复发/难治 AML | 艾伏尼布单药 | CR/CRh 率约 33%，为多线失败患者提供长期缓解机会。 |
| 晚期胆管癌 (iCCA) | 艾伏尼布单药 (二线) | 显著延长 PFS (2.7 个月 vs 1.4 个月)，降低 63% 的疾病进展风险。 |
| 软骨肉瘤 | 临床试验探索中 | 针对携带 IDH1 突变的不可手术软骨肉瘤展现初步抑瘤活性。 |
治疗策略：安全性管理与协同用药
- 分化综合征（DS）： 这是 IDH 抑制剂特有的风险，发生率约 10%-15%。表现为发热、呼吸困难、肺部浸润。2025 年管理标准：一旦怀疑 DS，立即启动大剂量地塞米松（10mg Q12h）治疗。
- QT 间期监测： 艾伏尼布可能引起 QTc 延长。服药前及前三周每周需监测一次心电图，保持钾镁等离子在正常高限。
- 精准分层： 强烈建议在启动治疗前利用高敏 NGS 检测确认 IDH1 R132 突变状态，并监测治疗后的 MRD 深度。
- 联合 5-Azacytidine： 二者具有强大的表观遗传协同作用，艾伏尼布降低 2-HG，AZA 抑制 DNMT1，共同实现基因组去甲基化。
关键关联概念
- IDH1/2： 艾伏尼布及其同类药（恩那尼布）的目标酶家族。
- 2-HG (2-羟基戊二酸)： 艾伏尼布旨在清除的核心癌代谢物。
- 分化综合征： 艾伏尼布治疗中最重要的临床安全警示。
- 伏罗尼布： 2024-2025 年获批的、具有高入脑率的双靶点 IDH 抑制剂。
- 阿扎胞苷： 艾伏尼布在 AML 一线治疗中的最佳黄金搭档。
学术参考文献与权威点评
[1] DiNardo CD, et al. (2018). Ivosidenib in IDH1-mutant relapsed or refractory AML. New England Journal of Medicine.
【学术点评】： 艾伏尼布的成名之作。该研究首次在临床上验证了针对 IDH1 代谢靶点进行单药干预的可行性，并观察到了令人震撼的诱导分化现象，为后续精准治疗奠定了生物学逻辑。
[2] Abou-Alfa GK, et al. (2020). Ivosidenib in IDH1-mutant advanced cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. The Lancet Oncology.
【学术点评】： 胆管癌靶向治疗的突破。ClarIDHy 研究证明了在极其难治的晚期胆管癌中，通过抑制 IDH1 突变可以获得显著的 PFS 获益，实现了代谢药物从血液系统向实体瘤的跨越。
[3] DiNardo CD, et al. (2022). Ivosidenib and Azacitidine in IDH1-Mutated Acute Myeloid Leukemia. NEJM.
【学术点评】： 2025 年 AML 诊疗指南的基础（AGILE 研究）。该研究证实了联合方案在总生存期（OS）上的巨大优势，使艾伏尼布稳居 IDH1 突变患者的一线标准治疗宝座。