急性髓系白血病
急性髓系白血病（AML）是一种起源于髓系造血干/祖细胞的克隆性恶性血液病。其病理特征为骨髓中原始细胞（Blasts）异常增殖并抑制正常造血，临床表现为贫血、出血、感染及器官浸润。根据 2022 年 WHO 第五版及 2025 年最新的 ELN 建议，AML 的诊断标准已演变为“细胞形态学与分子遗传学”双重驱动模式。在 2025 年的精准医学实践中，NPM1 突变及各类染色体易位（如 t(8;21)）已成为风险分层及靶向方案选择的核心依据。
分子机制：克隆演化与分化阻滞
AML 的发生是典型的“多打击”模型，涉及细胞增殖信号的异常开启及转录调控网络的失衡：
- I 类突变（过度增殖）： 涉及信号转导通路的激活，如 FLT3-ITD、KIT 或 RAS 突变。这些变异赋予细胞持续的生存和增殖优势。
- II 类突变（分化阻滞）： 涉及造血关键转录因子，如 NPM1 或融合基因 PML-RARA。它们阻断了髓系前体细胞向成熟颗粒细胞的分化。
- 表观遗传修饰： DNMT3A、TET2 及 IDH1/2 突变通过改变 DNA 甲基化图谱（如减少 5-hmC），在白血病起始中发挥“先行者”作用，常存在于 CHIP 阶段。
临床景观：2025 年 ELN 风险分层与预后
| 预后层级 | 遗传学/分子特征 | 临床干预方向 |
|---|---|---|
| 优预后 (Favorable) | t(8;21), inv(16), NPM1 突变 (无 FLT3-ITD)。 | 强化化疗为主，缓解后通常无需首选异基因移植。 |
| 中预后 (Intermediate) | 正常核型, FLT3-ITD, t(9;11)。 | 需根据 MRD（微小残留病）监测结果决定是否移植。 |
| 劣预后 (Adverse) | 复杂核型, -7/del(7q), TP53, ASXL1 突变。 | 尽早考虑异基因造血干细胞移植（HSCT）及靶向药物联合方案。 |
治疗策略：从群体化疗到精准靶向
- 诱导治疗： 对于适龄患者，经典的“7+3”（柔红霉素+阿糖胞苷）仍是基石。2025 年共识建议根据 FLT3 状态加入米哚妥英。
- 低强度联合方案： 阿扎胞苷 或 地西他滨 联合 维奈克拉 已成为老年及不耐受化疗患者的一线金标准。
- 分子靶向新药： 针对 IDH1/2 突变的抑制剂（如艾伏尼布）及针对 KMT2A 重排的 Menin 抑制剂在 2025 年展现了卓越的二线挽救疗效。
- 异基因移植 (HSCT)： 仍是高危及复发患者唯一的治愈性手段，强调 MRD 阴性状态下的“深度缓解移植”。
关键关联概念
- NPM1： AML 中最常见的优预后突变基因。
- 维奈克拉： 改变 AML 治疗景观的 BCL-2 抑制剂。
- 阿扎胞苷： 常用于联合方案的去甲基化基础药物。
- CHIP： 白血病发生前的克隆性造血风险阶段。
- MRD 监测： 利用 NGS 或流式细胞术评估分子水平残留的关键指标。
学术参考文献与权威点评
[1] Döhner H, et al. (2022). Diagnosis and management of AML in adults: 2022 ELN recommendations from an international expert panel. Blood.
【学术点评】： 血液肿瘤领域的纲领性文献。该更新细化了风险分层，特别是明确了 FLT3-ITD 和 NPM1 突变在缺乏大剂量化疗背景下的预后权重变化，是 2025 年临床分诊的最高准则。
[2] DiNardo CD, et al. (2020). Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. New England Journal of Medicine.
【学术点评】： 划时代的 VIALE-A 研究。它证明了去甲基化药物联合 BCL-2 抑制剂对老年 AML 患者具有压倒性的生存优势，彻底终结了“不耐受化疗即放弃”的旧时代。
[3] Khoury JD, et al. (2022). The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematopoietic and Lymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia.
【学术点评】： 分型体系的重构。WHO 第五版分类将 AML 从单一的形态学转向基于基因定义的亚型，强调了特定遗传变异在诊断中的决定性地位。