RB1基因
RB1（Retinoblastoma Transcriptional Corepressor 1），是人类历史上首个被克隆的抑癌基因。该基因定位于染色体 13q14，其编码的 pRb 蛋白是细胞周期从 G1 期向 S 期过渡的核心检查点控制因子。pRb 通过与 E2F 转录因子家族结合并抑制其活性，起到“基因组制动器”的作用。RB1 的双等位基因失活不仅是视网膜母细胞瘤的直接致病因素，也是小细胞肺癌（SCLC）、神经内分泌前列腺癌及三阴性乳腺癌发生发展的驱动核心。在临床肿瘤学中，RB1 状态是预测 CDK4/6 抑制剂疗效及铂类化疗敏感性的重要生物标志物。
分子机制：细胞周期的“制动闸门”
RB1 的生物学功能通过 pRb 蛋白的磷酸化状态转换实现，其核心在于 pRb-E2F 轴的精确调控：
- 低磷酸化状态（活性态）： 在 G1 期，pRb 处于低磷酸化状态，与 E2F 转录因子紧密结合，并招募组蛋白去乙酰化酶（HDACs）导致染色质致密，从而沉默 S 期必需基因的转录。
- 磷酸化阶梯： 当细胞受到生长信号刺激，CDK4/6-Cyclin D 复合物首先将 pRb 磷酸化，随后 CDK2-Cyclin E 进一步使其过度磷酸化（Hyperphosphorylation）。
- 闸门开启： 过度磷酸化的 pRb 构象改变，释放 E2F。自由的 E2F 进入细胞核启动 DNA 聚合酶、胸苷激酶等 S 期基因的表达，细胞正式跨越 R 点（限制点）。
- 双击假说（Two-hit Hypothesis）： Knudson 提出，RB1 需要两份拷贝同时失活才会引发癌症。在遗传性病例中，患儿出生时即携带一个突变拷贝。
临床景观：遗传性肿瘤与获得性缺失
| 疾病类型 | 变异特征 | 临床表现与意义 |
|---|---|---|
| 视网膜母细胞瘤 (Rb) | 生殖系或体细胞突变 | 幼儿期最常见的眼内恶性肿瘤。双侧发病通常提示携带生殖系 RB1 突变，且成年后患骨肉瘤的风险显著升高。 |
| 小细胞肺癌 (SCLC) | 双位点失活 (~90%以上) | RB1 与 TP53 的同时缺失是 SCLC 发生的分子指纹。这种缺失赋予了肿瘤极高的增殖率和基因组不稳定性。 |
| 神经内分泌前列腺癌 (NEPC) | 获得性缺失 (t-NEPC) | 前列腺腺癌在接受强效 AR 抑制剂后，通过 RB1/TP53 缺失介导谱系可塑性，转化为非 AR 依赖的 NEPC。 |
| 三阴性乳腺癌 (TNBC) | 体细胞丢失 | RB1 缺失导致细胞对 CDK4/6 抑制剂（如哌柏西利）产生原发性耐药，但可能增强对 DNA 损伤药物的敏感性。 |
治疗策略：靶向耐药与脆弱性
- CDK4/6 抑制剂耐药标志物： 由于 CDK4/6 的作用位点在 pRb 的上游，一旦 RB1 缺失或失活，CDK4/6 抑制剂将失去靶点。因此，RB1 阴性是使用阿贝西利等药物的禁忌指征。
- 铂类药物敏感性： RB1 缺失的细胞通常对 顺铂 等铂类化疗药表现出极高的初期响应率。这在 SCLC 和 NEPC 的 EP 方案（依托泊苷+顺铂）中得到临床验证。
- 合成致死探索： 研究显示 RB1 缺陷型肿瘤可能对 Aurora 激酶抑制剂 或特定的染色体分离干扰剂产生超敏感性，相关临床试验正在进行。
关键关联概念
- E2F1： pRb 的直接下游靶标，驱动 S 期进入。
- CDK4/6： pRb 的关键上游激酶，介导其磷酸化。
- TP53： 经常与 RB1 协同突变的另一核心抑癌基因。
- 谱系可塑性： RB1 缺失后肿瘤细胞改变身份（如腺癌变神经内分泌癌）的能力。
学术参考文献与权威点评
[1] Friend SH, et al. (1986). A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma. Nature.
[学术点评]：里程碑式研究。人类历史上首次成功克隆抑癌基因 RB1，证实了基因缺失可导致癌症发生。
[2] Knudson AG Jr. (1971). Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. PNAS.
[学术点评]：基于 RB1 提出的“二次打击”模型奠定了现代肿瘤遗传学的理论基础。
[3] Dyson N. (2016). RB1: a prototype tumor suppressor and an enigma. Genes & Development.
[学术点评]：权威综述。详尽回顾了 RB1 在细胞周期外（如分化、凋亡和基因组稳定性）的多维度功能。