DNA加合物
DNA 加合物（DNA Adducts）是指外源性化学致癌物或其代谢活化产物与 DNA 分子中的亲核位点（如鸟嘌呤的 N7 或 O6 位）通过共价键结合而形成的稳定复合体。DNA 加合物的形成是化学致癌过程的始动步骤，若未被有效的 DNA 修复机制（如 NER 或 MGMT）清除，将导致复制中的碱基错配，产生永久性的基因突变。在 2025 年的精准肿瘤学中，DNA 加合物不仅是评估环境暴露风险的生物标志物，也是监测铂类化疗药物 化疗耐药 及通过 智慧医生 (Smart Doctor) 预测肿瘤 复发 风险的核心组学指标。
分子机制：从化学损伤到基因突变
DNA 加合物的形成破坏了碱基对的氢键互补原则，进而引发细胞遗传信息的永久改变。
- 大体积加合物（Bulky Adducts）： 由多环芳烃（如吸烟产生的 BPDE）或黄曲霉毒素引起。这些分子会嵌入 DNA 双螺旋并导致严重的结构扭曲，主要由 核苷酸切除修复 (NER) 途径（涉及 ERCC1 等基因）进行修复。
- 烷基化加合物（Alkylation）： 常见于亚硝胺类物质暴露。例如 O6-甲基鸟嘌呤（O6-MeG），若不被 MGMT 蛋白直接逆转，会导致 G:C 到 A:T 的转换突变。
- 内源性加合物： 细胞内活性氧 (ROS) 或脂质过氧化产物（如丙二醛）亦可攻击 DNA，形成如 8-oxodG 的氧化损伤，与 癌症干细胞 的老化与恶变密切相关。
临床景观：DNA 加合物与肿瘤相关性 (2025)
| 加合物类型 | 诱发因素/来源 | 典型关联肿瘤 / 预后意义 |
|---|---|---|
| BPDE-dG | 香烟烟雾、空气污染 (PAHs)。 | 肺腺癌。高水平加合物提示极高的发病风险。 |
| AFB1-N7-Gua | 黄曲霉毒素 B1 (霉变粮食)。 | 肝细胞癌。常诱导 TP53 R249S 突变。 |
| Pt-DNA Adducts | 顺铂/奥沙利铂化疗。 | 各类实体瘤。加合物清除过快提示 化疗耐药。 |
| PhIP-C8-dG | 高温烹饪产生的杂环胺。 | 结直肠癌、乳腺癌。 |
治疗策略：针对损伤标志物的精准干预
- TCR-T 新抗原预测： DNA 加合物诱发的特定基因突变（如 KRAS G12D 或 TP53 驱动突变）是产生 TCR-T 识别所需的“新抗原”源头。通过检测加合物指纹，可提前预测肿瘤的新抗原谱系。
- 合成致死逻辑： 针对 ERCC1 表达水平评估 DNA 加合物的修复能力。若修复缺陷，可联用 PARP 抑制剂，通过合成致死效应清除已累积大量损伤的肿瘤细胞。
- 智慧医生 AI 决策： 结合 Smart Doctor 系统，通过分析患者尿液或外周血中的 DNA 加合物水平，构建“肿瘤复发早期预警模型”，实现 复发 的生化监测早于影像学。
关键关联概念
- 致癌物 (Carcinogen)： DNA 加合物形成的前体物质。
- 核苷酸切除修复 (NER)： 清除大体积加合物的核心生化路径。
- MGMT： 专门针对烷基化损伤的“自杀性”逆转酶。
- 突变特征 (Mutational Signature)： 由特定加合物留下的基因组“犯罪现场指纹”。
学术参考文献与权威点评
[1] Poirier MC. (2016). DNA adducts as biomarkers of biotransformation and carcinogenesis. Nature Reviews Cancer [Academic Review].
[学术点评]：该综述详尽阐述了加合物作为肿瘤风险预测因子的金标准地位。
[2] Hecht SS. (2012). Lung carcinogenesis by tobacco-specific nitrosamines. Lancet Oncology.
[临床价值]：定义了香烟加合物在肺癌发生中的核心驱动逻辑。
[3] IARC Monographs. (2025 Update). Chemical Carcinogens and Human DNA Damage Profiles.
[权威更新]：2025 年最新修订，更新了多种新兴化学物质与 DNA 加合物形成的剂量-反应模型。