Vismodegib
维莫德吉（Vismodegib）是一种口服的小分子 Smoothened (SMO) 抑制剂，是全球首个获批用于干预 Hedgehog (Hh) 信号通路异常激活的靶向药物。通过特异性结合跨膜蛋白 Smoothened，维莫德吉能够阻断 Hh 信号由胞外向胞内的转导，进而抑制下游 GLI 转录因子的激活。根据 2025 年 NCCN 临床共识，维莫德吉主要用于治疗无法手术或放疗的局部晚期或转移性 基底细胞癌 (BCC)，并在预防 Gorlin综合征 患者新发病灶中发挥关键作用。
分子机制：信号通路的负向阻断
维莫德吉通过变构抑制机制，精准关闭 Hh 通路在 初级纤毛 上的驱动效应。
- SMO 受体封锁： 维莫德吉特异性地结合在 SMO 受体七次跨膜结构域的胞外结合口袋内，诱导受体构象发生失活偏转，使其无法易位至初级纤毛顶端。
- 转录级联抑制： 随着 SMO 的灭活，抑制蛋白 SUFU 能够有效地限制 GLI1/2 蛋白进入细胞核。这一过程直接阻断了 Myc、Cyclin D1、Bcl-2 等促增殖和抗凋亡基因的转录。
- 肿瘤微环境调节： 维莫德吉能够显著降低肿瘤间质细胞的分泌活性，通过抑制 Hh 通路的旁分泌信号，削弱肿瘤的干性维持与侵袭潜力。
临床景观：核心研究与适应症数据
| 适应症分类 | 代表性临床研究 | 2025 临床价值评价 |
|---|---|---|
| 转移性 BCC | ERIVANCE 研究 | 一线标准。 显著提高客观缓解率 (ORR 48%)，是此类患者的生存保障。 |
| 局部晚期 BCC | STEVIE 研究 | 用于无法实施根治性手术或放疗的患者，缓解组织毁损风险。 |
| Gorlin 综合征 | PIVOT 研究 | 有效减少新发 BCC 数量（减少 >90%）并缩小现有病灶。 |
治疗策略：安全性管理与耐药监测
- 典型副作用管理： 肌肉痉挛、味觉丧失和脱发是维莫德吉常见的副作用。2025 年临床指南建议采用“药物假期（Drug Holiday）”或间歇性给药方案以提高患者依从性。
- 耐药突变预警： 长期治疗可能诱发 SMO D473H 突变。此类突变会改变药物结合口袋，导致药效丧失。应结合 智慧医生 (Smart Doctor) 平台进行基因频谱监测。
- 胚胎致畸风险： 维莫德吉具有极强的致畸性。育龄患者在治疗期间及停药后 24 个月内必须采取极端严格的避孕措施，严禁献血。
- 联合用药探索： 正在进行的临床研究显示，维莫德吉联合 西罗莫司 可通过同时阻断 Hh 和 mTOR 通路，潜在地逆转非经典途径介导的耐药性。
关键关联概念
- Smoothened (SMO)： 维莫德吉的直接作用底物。
- Hedgehog通路： 维莫德吉所针对的信号轴心。
- 基底细胞癌： 维莫德吉最核心的临床适应症。
- 索尼德吉 (Sonidegib)： 第二代同类竞争性抑制剂。
学术参考文献与权威点评
[1] Sekulic A, et al. (2012). Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：ERIVANCE 研究结果，奠定了维莫德吉作为全球首款 Hh 通路靶向药的地位。
[2] Migden MR, et al. (2015). Long-term safety and efficacy of vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma. The Lancet Oncology [Academic Review].
[临床价值]：STEVIE 研究的长期随访证实了维莫德吉在局部晚期病灶管理中的持久疗效。
[3] NCCN Guidelines. (2025). Basal Cell Carcinoma Version 1.2025.
[权威更新]：更新了针对耐药 BCC 患者的序贯治疗策略及不良反应滴定方案。