GNA11
GNA11（G Protein Subunit Alpha 11），编码异三聚体 G 蛋白的 Gα11 亚基。它与 GNAQ 同属于 Gq/11 家族，氨基酸序列同源性高达 90%。GNA11 的功能是将 G 蛋白偶联受体（GPCR）感知的胞外信号传递给胞内效应酶 PLCβ，进而激活 PKC 和钙离子信号通路。在临床肿瘤学中，GNA11 是葡萄膜黑色素瘤 (Uveal Melanoma, UM) 的核心驱动基因之一。约 40-50% 的葡萄膜黑色素瘤携带 GNA11 的激活突变（主要是 Q209L/P），该突变与 GNAQ 突变呈互斥关系，共同定义了这类恶性眼内肿瘤的分子特征。
分子机制：Q209 热点与信号锁定
GNA11 的致癌机制与 GNAQ 高度相似，其核心在于 GTP 水解能力的丧失，导致信号通路的“长明灯”效应。
- 第 209 位谷氨酰胺 (Q209) 的关键性： Q209 位于 Gα 亚基的 GTP 结合口袋中，负责催化 GTP 水解为 GDP。在葡萄膜黑色素瘤中，Q209 被替换为亮氨酸 (L) 或脯氨酸 (P)。这导致 GNA11 蛋白无法水解 GTP，从而被永久锁定在 GTP 结合的激活状态。
- 第 183 位精氨酸 (R183) 的差异： R183 是另一个关键位点。R183 突变虽然也能激活 GNA11，但其激活程度较弱。在肿瘤中 R183 突变频率远低于 Q209，但在血管畸形或低钙血症（生殖系）中更为常见。
- 下游信号级联：
1. PLCβ-PKC-MAPK： 持续激活 PKC 和 ERK1/2，促进细胞增殖。
2. YAP/TAZ (Hippo 通路)： GNA11 突变通过 Rho GTPase 激活 YAP，这是独立于 PKC 的另一条致癌主干道，直接驱动肿瘤生长和转移。
临床景观：葡萄膜黑色素瘤的另一半
GNA11 和 GNAQ 几乎瓜分了葡萄膜黑色素瘤的驱动基因版图，两者互斥，功能等效。
| 疾病类型 | 变异特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 葡萄膜黑色素瘤 (UM) | 体细胞 Q209L/P | 发生率约 45%（与 GNAQ 相当）。一些研究表明，GNA11 突变的 UM 患者可能比 GNAQ 突变者具有稍高的转移风险，但这在临床上尚未完全定论。是早期驱动事件。 |
| 常染色体显性低钙血症 2型 (ADH2) | 生殖系 R181, F220 | 一种罕见的遗传病。GNA11 的功能获得性突变导致甲状旁腺细胞对钙离子过度敏感，从而抑制 PTH 分泌，导致低钙血症。这与肿瘤中的 Q209 突变位点不同。 |
| 皮肤黑色素瘤 | 体细胞 Q209 | 在慢性日晒损伤型（CSD）皮肤黑色素瘤或肢端黑色素瘤中偶见，但在常见的皮肤黑色素瘤中非常罕见。 |
治疗策略：艰难的下游阻断
GNA11 作为一个缺乏疏水口袋的 GTP 酶，直接成药难度极大。治疗策略主要集中在阻断其下游效应分子。
- PKC 抑制剂：
Darovasertib (IDE196)。
*机制：由于 GNA11 突变持续激活 PKC，PKC 抑制剂是目前最前沿的靶向疗法。Darovasertib 单药或联合 Crizotinib（MET 抑制剂）在转移性 UM 患者中显示出初步疗效。 - TEAD 抑制剂 (针对 YAP)：
鉴于 YAP 是 GNA11 致癌的另一关键分支，阻断 YAP 与 TEAD 转录因子结合的小分子抑制剂（如 VT3989）正在进行临床试验，旨在切断 Hippo 通路的致癌输出。 - Gq 特异性抑制剂 (临床前)：
YM-254890 和 FR900359 是来源于天然产物的环状缩肽，能特异性抑制 Gq/11 家族蛋白的 GDP/GTP 交换。虽然在实验室中能强效抑制 GNA11 突变细胞，但由于系统毒性和药代动力学问题，尚未进入临床。
关键关联概念
- GNAQ： GNA11 的“孪生兄弟”，在葡萄膜黑色素瘤中互斥存在。
- Q209L/P： 定义 GNA11 激活状态的热点突变。
- 葡萄膜黑色素瘤 (UM)： 成人最常见的眼内恶性肿瘤，GNA11 是其主要致病基因。
- YAP1： GNA11 下游的关键转录共激活因子，不依赖 PKC。
学术参考文献与权威点评
[1] Van Raamsdonk CD, et al. (2010). Mutations in GNA11 in uveal melanoma. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：决定性文献。继 GNAQ 之后，发现了 GNA11 是葡萄膜黑色素瘤的另一大驱动基因，两者共同覆盖了约 90% 的病例，彻底阐明了该病的遗传学基础。
[2] Feng X, et al. (2014). Hippo-independent activation of YAP by the GNAQ uveal melanoma oncogene through a trio-regulated rho GTPase signaling circuitry. Cancer Cell.
[学术点评]：机制突破。虽然标题主要提 GNAQ，但该机制同样适用于 GNA11。揭示了 Gq/11 蛋白通过 Trio-Rho 通路激活 YAP，为治疗提供了除 PKC 之外的新靶点。
[3] Carvajal RD, et al. (2014). Metastatic uveal melanoma. Lancet.
[学术点评]：权威综述。系统总结了 GNAQ/11 突变在葡萄膜黑色素瘤转移生物学中的作用，以及针对该通路的临床试验进展。
[4] Nesbit, M.A., et al. (2013). Mutations in the G-protein gene GNA11 in familial hypocalciuric hypercalcemia and autosomal dominant hypocalcemia. Nature Genetics.
[学术点评]：非肿瘤领域的发现。证实了 GNA11 生殖系突变可导致钙稳态异常，揭示了 GNA11 在甲状旁腺生理功能中的重要性。
[5] Lapadula D, et al. (2019). GNA11Q209L Acts as an Oncogene in Melanocytic Lesions. Journal of Investigative Dermatology.
[学术点评]：模型验证。在体内外模型中证实了 GNA11 Q209L 突变足以驱动黑素细胞转化，并具有致癌性。