GNAQ
GNAQ（G Protein Subunit Alpha Q），编码异三聚体 G 蛋白的 Gαq 亚基。它是 Gq/11 信号通路的核心启动子，负责将 G 蛋白偶联受体（GPCR）的信号传递给下游效应酶——磷脂酶 C-β (PLCβ)，进而水解 PIP2 产生第二信使 IP3 和 DAG，激活 PKC 和钙离子信号。在临床医学中，GNAQ 具有极其特殊的地位：它是葡萄膜黑色素瘤（成人最常见的眼内恶性肿瘤）的关键驱动基因，其热点突变（Q209）导致 Gαq 蛋白处于持续激活状态。此外，GNAQ 的体细胞嵌合突变（R183Q）是导致斯德奇-韦伯综合征 (Sturge-Weber Syndrome) 和鲜红斑痣 (Port-Wine Stain) 的遗传学病因。
分子机制：GTPase 活性丧失与持续激活
GNAQ 功能异常的核心在于其内在“分子开关”机制的失效。
- 正常循环： Gαq 蛋白在结合 GTP 时处于激活态，能激活效应酶 PLCβ；随后其内在的 GTP 酶（GTPase）将 GTP 水解为 GDP，使蛋白回到失活态。这一过程通常很迅速，以此精确控制信号时长。
- 致癌突变 (Q209)： 发生在第 209 位谷氨酰胺（Gln209）的突变（通常是 Q209L 或 Q209P）破坏了催化 GTP 水解的关键残基。这导致 Gαq 被锁定在 GTP 结合的激活状态，从而持续、不依赖配体地激活下游通路。
- 下游效应：
1. PKC/MAPK 通路： 持续激活的 PLCβ 导致 PKC 和 MEK/ERK 通路过度活化，驱动细胞增殖。
2. YAP/TAZ 通路： GNAQ 突变通过抑制 LATS1/2 激酶，导致 Hippo 通路失活，使致癌转录因子 YAP 去磷酸化并入核，这是葡萄膜黑色素瘤生长的关键驱动力。
临床景观：黑素瘤与血管畸形
GNAQ 突变表现出极强的组织特异性，主要影响神经嵴来源的黑素细胞和血管内皮细胞。
| 疾病类型 | 变异特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 葡萄膜黑色素瘤 (UM) | 体细胞 Q209L/P (45%) | GNAQ 与 GNA11 突变互斥，共占 UM 病例的 80-90%。这些突变通常发生在肿瘤形成的早期。虽然是驱动基因，但对转移风险的预测价值不如 BAP1 或 SF3B1。 |
| 斯德奇-韦伯综合征 (Sturge-Weber) | 体细胞嵌合 R183Q | 一种非遗传性的先天性疾病。表现为面部鲜红斑痣（Port-wine stain）、软脑膜血管瘤（可致癫痫）和青光眼。突变仅存在于受累组织中（嵌合体），突变负荷与病情严重程度相关。 |
| 蓝痣 (Blue Nevi) | 体细胞 Q209L | 一种良性的皮肤黑素细胞病变。高达 80% 的蓝痣携带 GNAQ 突变，说明仅有 GNAQ 激活不足以导致恶性转化，通常需要 BAP1 缺失等二次打击。 |
治疗策略：直击下游效应子
由于 Gαq 蛋白缺乏适合小分子结合的口袋，直接靶向 GNAQ 极具挑战。治疗策略主要集中在阻断其下游持续激活的信号节点（PKC 和 MEK）。
- PKC 抑制剂：
Darovasertib (IDE196)。
*原理：GNAQ 突变极度依赖 PKC 通路。Darovasertib 是特异性的 PKC 抑制剂，在治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的临床试验中显示出令人鼓舞的活性，常与 Crizotinib（MET抑制剂）联用以增强疗效。 - MEK 抑制剂：
如 Selumetinib。虽然理论上有效（阻断 MAPK），但单药治疗 UM 的临床获益有限，多用于联合治疗策略的研究。 - 针对血管畸形：
对于 Sturge-Weber 综合征或鲜红斑痣，除了传统的脉冲染料激光治疗外，外用雷帕霉素（mTOR 抑制剂）或口服低剂量阿司匹林正在作为潜在的靶向辅助疗法进行研究。
关键关联概念
- GNA11： GNAQ 的旁系同源基因，功能几乎相同，两者在葡萄膜黑色素瘤中互斥突变。
- YAP/TAZ： Hippo 通路效应子，是 GNAQ 驱动肿瘤生长的另一条“高速公路”。
- 鲜红斑痣 (Port-Wine Stain)： 以前认为是单纯的发育异常，现在被证实是 GNAQ 嵌合突变病。
- PLCβ (磷脂酶C-β)： GNAQ 的直接下游底物，负责生成 IP3 和 DAG。
学术参考文献与权威点评
[1] Van Raamsdonk CD, et al. (2009). Frequent somatic mutations of GNAQ in uveal melanoma and blue naevi. Nature.
[学术点评]：里程碑文献。首次发现 GNAQ 突变是葡萄膜黑色素瘤和蓝痣的特征性驱动事件，揭示了这类非皮肤黑色素瘤独特的遗传背景。
[2] Shirley MD, et al. (2013). Sturge-Weber syndrome and port-wine stains caused by somatic mutation in GNAQ. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：破解了百年谜题。利用全基因组测序，发现 Sturge-Weber 综合征并非遗传病，而是由体细胞嵌合的 GNAQ R183Q 突变引起。
[3] Van Raamsdonk CD, et al. (2010). Mutations in GNA11 in uveal melanoma. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：确立了 GNAQ 和 GNA11 在葡萄膜黑色素瘤中的互斥及同等重要地位，两者共同覆盖了约 90% 的病例。
[4] Feng X, et al. (2014). Hippo-independent activation of YAP by the GNAQ uveal melanoma oncogene through a trio-regulated rho GTPase signaling circuitry. Cancer Cell.
[学术点评]：机制突破。发现 GNAQ 突变通过激活 YAP 驱动肿瘤生长，这为除了 PKC/MEK 之外提供了新的治疗靶点思路。
[5] Carvajal RD, et al. (2014). Metastatic uveal melanoma. Lancet.
[学术点评]：综述文献。系统总结了 GNAQ/GNA11 突变在葡萄膜黑色素瘤转移生物学中的作用及当时的靶向治疗困境。