ARID1A
ARID1A（AT-Rich Interaction Domain 1A），编码 BAF250a 蛋白，是 SWI/SNF（mSWI/SNF 或 BAF）ATP 依赖性染色质重塑复合物中最大的特异性亚基。作为一种典型的肿瘤抑制基因，ARID1A 负责引导 SWI/SNF 复合物结合到特定的染色质区域，调节基因的可及性（Chromatin Accessibility），从而控制转录、DNA 修复和细胞分化。ARID1A 是人类癌症中突变频率最高的染色质调节基因之一，其功能丧失性突变（Loss-of-Function）在卵巢透明细胞癌 (OCCC) 和子宫内膜样癌中尤为普遍（>50%），并与微卫星不稳定性（MSI）及子宫内膜异位症恶变密切相关。
分子机制：染色质重塑与表观拮抗
ARID1A 通过复杂的表观遗传网络维持基因组的稳定性，其核心机制涉及与 PRC2 复合物的拮抗作用：
- SWI/SNF 复合物组装： ARID1A 通过其 C 端与 SWI/SNF 的核心 ATP 酶亚基（SMARCA4/BRG1 或 SMARCA2/BRM）相互作用。它通过 ARID 结构域识别富含 AT 的 DNA 序列，将复合物锚定到启动子和增强子区域，利用 ATP 能量“滑移”或“驱逐”核小体，使染色质处于开放状态，利于转录因子结合。
- SWI/SNF vs PRC2 拮抗 (Epigenetic Antagonism)： 正常情况下，SWI/SNF（激活型）与 PRC2（抑制型，含 EZH2）相互制衡。ARID1A 的缺失打破了这种平衡，导致 PRC2 活性相对过剩，H3K27me3 水平升高，抑癌基因（如 PIK3IP1）被异常沉默，从而激活 PI3K/AKT 等促癌通路。
- DNA 修复缺陷： ARID1A 参与招募 DNA 错配修复（MMR）蛋白和双链断裂修复蛋白。ARID1A 缺失会导致基因组不稳定，常表现为微卫星不稳定性（MSI-High）。
临床景观：妇科肿瘤的特征性驱动
ARID1A 的突变谱具有鲜明的组织特异性，是卵巢透明细胞癌和子宫内膜异位症相关恶性肿瘤的标志。
| 疾病类型 | 突变频率 | 临床病理特征 |
|---|---|---|
| 卵巢透明细胞癌 (OCCC) | 46% - 57% | ARID1A 突变是 OCCC 的早期驱动事件。它常在非典型子宫内膜异位症（癌前病变）中即已存在，支持了“子宫内膜异位症-透明细胞癌”的转化模型。 |
| 子宫内膜样癌 | ~40% | 常与 PTEN、PIK3CA 突变及 MSI 共存。ARID1A 缺失通常导致 BAF250a 蛋白表达完全丧失（IHC 检测阴性）。 |
| 胃癌 | ~10-25% | 特别是 EBV 阳性胃癌和 MSI-H 胃癌。ARID1A 突变与较差的预后和化疗耐药相关。 |
| 胆道癌 | ~15% | 常见的突变基因之一，常作为二代测序（NGS）检测面板的常规项目。 |
治疗策略：合成致死 (Synthetic Lethality)
由于 ARID1A 突变导致的是功能缺失（难以直接靶向恢复），目前的策略集中在利用其缺失造成的特定脆弱性进行合成致死打击。
- EZH2 抑制剂： 如 Tazemetostat。
*原理：ARID1A 缺失导致细胞对 PRC2（EZH2）的抑制高度依赖。阻断 EZH2 可特异性诱导 ARID1A 突变细胞死亡，而不影响正常细胞。多项临床试验正在妇科肿瘤中评估此策略。 - ATR 抑制剂：
ARID1A 缺失导致细胞处于复制压力和 DNA 损伤修复缺陷状态，使其极度依赖 ATR 激酶来维持生存。ATR 抑制剂在 ARID1A 缺陷模型中显示出显著疗效。 - PARP 抑制剂：
由于 ARID1A 参与同源重组修复调节，其缺失可能产生类似“BRCAness”的表型，使得肿瘤对 PARP 抑制剂敏感。 - 免疫治疗 (PD-1/PD-L1)：
ARID1A 突变常与微卫星不稳定性（MSI-High）和高肿瘤突变负荷（TMB）相关，这类患者通常对免疫检查点抑制剂响应良好。
关键关联概念
- SWI/SNF 复合物： 哺乳动物中也称为 BAF 复合物，ARID1A 是其核心识别亚基。
- 合成致死： 针对 ARID1A 缺失肿瘤的核心治疗逻辑（如联合 EZH2 抑制）。
- 子宫内膜异位症： ARID1A 突变是连接内异症与卵巢癌的关键分子桥梁。
- BAF250a： ARID1A 编码的蛋白，病理科通过 IHC 检测该蛋白的核缺失来辅助诊断。
学术参考文献与权威点评
[1] Jones S, et al. (2010). Frequent mutations of chromatin remodeling gene ARID1A in ovarian clear cell carcinoma. Science.
[学术点评]：里程碑文献。与 Wiegand 等人同期发表，首次利用全 外显子组测序发现 ARID1A 在卵巢透明细胞癌中的高频突变，将其确立为该亚型的特征性驱动基因。
[2] Wiegand KC, et al. (2010). ARID1A mutations in endometriosis-associated ovarian carcinomas. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：临床转化关键。证实了 ARID1A 突变存在于子宫内膜异位症病灶中，为内异症恶变为透明细胞癌提供了分子遗传学证据。
[3] Bitler BG, et al. (2015). Synthetic lethality by targeting EZH2 methyltransferase activity in ARID1A-mutated cancers. Nature Medicine.
[学术点评]：治疗策略奠基。揭示了 ARID1A 与 EZH2 的拮抗关系，并证明了 EZH2 抑制剂在 ARID1A 突变肿瘤中的合成致死效应，开启了相关临床试验。
[4] Kadoch C, et al. (2013). Proteomic and bioinformatic analysis of mammalian SWI/SNF complexes identifies extensive roles in human malignancy. Nature Genetics.
[学术点评]：系统性综述。指出 SWI/SNF 复合物亚基突变涉及约 20% 的人类癌症，确立了该复合物作为一大类肿瘤抑制因子的地位。
[5] Shen J, et al. (2018). ARID1A deficiency promotes mutability and potentiates therapeutic antitumor immunity unleashed by immune checkpoint blockade. Nature Medicine.
[学术点评]：免疫治疗关联。发现 ARID1A 缺失通过破坏错配修复（MMR）增加突变负荷，从而使肿瘤对 PD-L1 阻断治疗敏感。