PDGFRB
PDGFRB（Platelet-Derived Growth Factor Receptor Beta），编码血小板衍生生长因子受体 β，属于 III 型受体酪氨酸激酶（RTK）家族。它在间充质细胞（特别是周细胞和成纤维细胞）的发育、血管生成及血脑屏障维持中起关键作用。在临床血液肿瘤学中，PDGFRB 是著名的“可靶向”驱动基因。涉及 5q31-33 染色体区域的易位（如 t(5;12)）会产生 ETV6-PDGFRB 等融合基因，驱动伴有嗜酸性粒细胞增多的骨髓增殖性肿瘤（MPN）或慢性粒单核细胞白血病（CMML）。这些罕见的血液系统恶性肿瘤对伊马替尼（Imatinib）治疗表现出惊人的敏感性。此外，PDGFRB 也是Ph-like ALL（费城染色体样急性淋巴细胞白血病）的重要驱动靶点之一。
分子机制：配体非依赖性激活
PDGFRB 是一种经典的受体酪氨酸激酶，其致病机制主要涉及“自我抑制”的解除：
- 正常信号转导： PDGFRB 结合二聚体配体（如 PDGF-BB）后发生二聚化和自身磷酸化，招募并激活 PI3K/AKT、PLCγ/PKC 和 RAS/MAPK 等下游通路，主要调控间充质细胞的增殖和迁移。
- 融合基因致癌机制： 染色体易位将 PDGFRB 的激酶结构域与另一个基因（如 ETV6, EBF1, TEL）的 N 端二聚化结构域融合。融合伴侣介导的强制二聚化导致 PDGFRB 激酶在无配体的情况下持续、强力激活（Constitutive Activation）。
- 下游效应： 这种异常激活会驱动造血干细胞向髓系（特别是嗜酸性粒细胞）过度增殖，或阻断淋巴细胞的分化，导致白血病发生。
临床景观：嗜酸性细胞增多与 Ph-like ALL
PDGFRB 重排是一类极其重要的临床亚型标志，因为它直接指导了 TKI 药物的使用，通常能带来“治愈性”的疗效。
| 疾病类型 | 变异形式 | 临床特征与意义 |
|---|---|---|
| CMML / MPN | ETV6-PDGFRB t(5;12)(q32;p13) |
最经典的 PDGFRB 重排。患者常表现为慢性粒单核细胞白血病（CMML）特征，伴有显著的外周血嗜酸性粒细胞增多。对伊马替尼反应极佳。 |
| Ph-like B-ALL | EBF1-PDGFRB | Ph-like ALL 中常见的激酶融合之一（仅次于 CRLF2 和 ABL 类）。预后通常较差，但加用 TKI（伊马替尼/达沙替尼）可显著改善生存。 |
| 婴儿肌纤维瘤病 | 点突变 (R561C等) | 一种罕见的间充质肿瘤。生殖系或体细胞 PDGFRB 激活突变是其主要病因。 |
| Kosaki 过度生长综合征 | 生殖系突变 | 表现为身材高大、面部特征异常、皮肤过度弹性和神经发育迟缓。 |
治疗策略：伊马替尼的又一胜利
PDGFRB 重排的发现将这类致命的白血病转变为可通过口服药物长期控制的慢性病。
- Imatinib (伊马替尼/格列卫)：
对于 PDGFRB 重排（尤其是 ETV6-PDGFRB）的患者，低剂量伊马替尼（如 100-400mg/天）通常能诱导迅速且持久的血液学和细胞遗传学缓解。它是该类疾病的绝对一线疗法。 - 其他 TKI：
虽然伊马替尼是首选，但第二代 TKI 如 Dasatinib (达沙替尼) 或 Nilotinib 也对 PDGFRB 融合具有活性，可用于不耐受或复发患者。 - 耐药突变：
尽管罕见，但长期治疗后可能出现激酶结构域突变（如 T681I，类似于 ABL1 的 T315I），导致对伊马替尼耐药。此时可能需要更换更强效或新型的 TKI（如 Ponatinib）。
关键关联概念
- t(5;12)(q32;p13)： PDGFRB 异常最典型的细胞遗传学标志。
- 嗜酸性粒细胞增多 (Eosinophilia)： 提示需筛查 PDGFRA/PDGFRB/FGFR1 重排的重要线索。
- ETV6 (TEL)： ETS 家族转录因子，PDGFRB 最常见的融合伴侣。
- Ph-like ALL： 一组基因表达谱类似 Ph+ ALL 但预后更差的白血病，常包含 PDGFRB 融合。
学术参考文献与权威点评
[1] Golub TR, et al. (1994). Fusion of PDGF receptor beta to a novel ets-like gene, tel, in chronic myelomonocytic leukemia with t(5;12) chromosomal translocation. Cell.
[学术点评]：发现性文献。首次克隆了 t(5;12) 易位，鉴定了 ETV6-PDGFRB 融合基因，揭示了这类白血病的分子机制。
[2] Apperley JF, et al. (2002). Response to imatinib mesylate in patients with chronic myeloproliferative diseases with rearrangements of the platelet-derived growth factor receptor beta. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：临床转化里程碑。证实了伊马替尼对 PDGFRB 重排疾病的卓越疗效，确立了针对该分子亚型的靶向治疗标准。
[3] Roberts KG, et al. (2014). Targetable kinase-activating lesions in Ph-like acute lymphoblastic leukemia. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：全面定义了 Ph-like ALL 的基因组图谱，指出 EBF1-PDGFRB 是其中重要的可靶向融合类型。
[4] Cheung YH, et al. (2013). Germline mutations in the PDGFRB gene cause infantile myofibromatosis. American Journal of Human Genetics.
[学术点评]：扩展了 PDGFRB 的疾病谱，发现其点突变会导致常染色体显性遗传的婴儿肌纤维瘤病。
[5] Harvey RC, et al. (2010). Identification of new high-risk acute lymphoblastic leukemia prognostic markers in a large patient cohort. Blood.
[学术点评]：在大规模 ALL 队列中验证了激酶融合（包括 PDGFRB）的预后意义，强调了分子分型的重要性。