ROS1
ROS1（ROS Proto-Oncogene 1, Receptor Tyrosine Kinase），全称为 ROS 原癌基因 1，编码一种属于胰岛素受体超家族的 受体酪氨酸激酶（RTK）。ROS1 被称为“孤儿受体”，因为其在人类中的天然配体至今尚未明确。在结构和激酶域序列上，ROS1 与 ALK（间变性淋巴瘤激酶）具有高达 77% 的同源性，这解释了为何许多 ALK 抑制剂也能有效抑制 ROS1。在肿瘤学中，ROS1 的致癌机制几乎完全依赖于染色体重排导致的 基因融合（最常见的是 CD74-ROS1），这发生在约 1-2% 的 非小细胞肺癌 患者中，尤其是年轻、不吸烟的腺癌患者。
分子机制：融合驱动的持续激活
ROS1 的 3' 端（包含激酶结构域）常与多种伙伴基因的 5' 端发生融合。这些伙伴基因（如 CD74, SLC34A2, SDC4）通常含有卷曲螺旋结构域，能够介导 ROS1 嵌合蛋白的二聚化，从而导致激酶在无配体情况下的组成性活化。
- CD74-ROS1： 最常见的融合形式（约占 40%）。CD74 是膜蛋白，能将融合蛋白定位在内体膜上，激活 PI3K/AKT、MAPK/ERK 和 JAK/STAT 通路。
- G2032R 突变： 这是最棘手的获得性耐药突变，位于激酶的“溶剂前沿区”（Solvent Front）。该突变通过空间位阻阻止了克唑替尼和恩曲替尼的结合，被称为 ROS1 的“看门人突变”类似物。
临床景观：肺癌中的“钻石靶点”
ROS1 阳性 NSCLC 患者具有独特的临床画像，与 ALK 阳性患者非常相似，被称为“钻石突变”之一，因其对靶向治疗反应极佳且生存期较长。
| 临床特征 | 描述 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 人群特征 | 年轻、从不吸烟或轻度吸烟 | 在这些人群中，即使 EGFR/ALK 检测阴性，也必须进行 ROS1 检测。 |
| 病理类型 | 肺腺癌 (95%以上) | 常伴有筛状结构或印戒细胞特征。 |
| 脑转移风险 | 高 (~40% 初诊时) | 由于一代药物（克唑替尼）入脑能力差，中枢神经系统（CNS）常成为主要的进展部位。选择具有入脑活性的新一代 TKI 至关重要。 |
| 血栓风险 | 静脉血栓栓塞 (VTE) | ROS1 融合患者发生血栓的风险显著高于其他亚型（如 EGFR/KRAS），需加强临床监测。 |
治疗策略：克服耐药与穿透血脑屏障
ROS1 抑制剂的发展史就是一部与耐药突变（特别是 G2032R）和脑转移斗争的历史。
- 第一代 TKI： 克唑替尼 (Crizotinib)。是首个获批药物，疗效显著（ORR ~72%），但由于 P-gp 外排作用，其入脑能力极差，且容易产生 G2032R 耐药。
- 新一代 TKI（脑转移活性）： 恩曲替尼 (Entrectinib)。具有优异的 CNS 穿透力，推荐用于伴有脑转移的一线患者。
- 下一代 TKI（克服耐药）：
- Repotrectinib (瑞普替尼)：新一代大分子激酶抑制剂，设计用于规避 G2032R 的空间位阻。TRIDENT-1 研究显示其对 TKI 初治和经治（含 G2032R 突变）患者均有深度缓解，是目前的重磅药物。
- 洛拉替尼 (Lorlatinib)：虽然主要用于 ALK，但对 ROS1 及其 G2032R 突变也有效，常作为后线保底。
关键关联概念
- CD74-ROS1： ROS1 融合中最常见的亚型，由于其蛋白质稳定性高，可能对某些药物（如克唑替尼）的敏感性略低。
- G2032R： ROS1 的“溶剂前沿”耐药突变，类似于 ALK 的 G1202R，对一代和二代药物产生广泛耐药，需 Repotrectinib 解决。
- ALK 同源性： ROS1 与 ALK 激酶域高度相似，因此克唑替尼和洛拉替尼能同时抑制这两个靶点。
- CNS 进展： 接受克唑替尼治疗的患者常见的复发模式，提示需要换用入脑能力强的药物。
学术参考文献与权威点评
[1] Bergethon K, et al. (2012). ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：奠基之作，首次系统性描述了 ROS1 重排在 NSCLC 中的发生率（~1.7%）和临床病理特征。
[2] Shaw AT, et al. (2014). Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：PROFILE 1001 研究。证实了克唑替尼在 ROS1 阳性肺癌中的显著疗效，确立了其作为首个标准一线治疗的地位。
[3] Drilon A, et al. (2024). Repotrectinib in ROS1-Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：TRIDENT-1 研究。展示了 Repotrectinib 在未经 TKI 治疗和经 TKI 治疗（包括 G2032R 突变）患者中卓越的疗效，重新定义了治疗标准。
[4] Drilon A, et al. (2020). Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1-2 trials. The Lancet Oncology.
[学术点评]：验证了恩曲替尼的全身及颅内疗效，使其成为伴有脑转移 ROS1 患者的优选一线方案。
[5] Shaw AT, et al. (2019). Lorlatinib in advanced ROS1-positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, single-arm, phase 1-2 trial. The Lancet Oncology.
[学术点评]：证实了洛拉替尼作为后线药物，对克唑替尼耐药后的患者具有挽救治疗价值。