FLT3
FLT3（Fms-Like Tyrosine Kinase 3），全称为 Fms 样酪氨酸激酶 3，属于 III 型受体酪氨酸激酶（RTK）家族。正常情况下，FLT3 主要表达于造血干/祖细胞表面，与配体（FLT3 Ligand）结合后，调控血细胞的生存、增殖和分化。然而，在 急性髓系白血病 (AML) 中，FLT3 是突变频率最高的基因（约占 30%）。其突变会导致激酶持续性自主活化，驱动白血病细胞的爆发式增殖。临床上，FLT3 突变状态（特别是 FLT3-ITD）是 AML 极为重要的预后不良因子，也是指导造血干细胞移植和靶向药物使用的核心生物标志物。
致病机制：刹车失灵的激酶
FLT3 的致癌机制通常涉及“自身抑制”功能的丧失。正常情况下，近膜结构域（JMD）像一个“刹车”一样抑制激酶活性。当发生突变时，这种抑制被解除，导致 STAT5、RAS/MAPK 和 PI3K/AKT 通路的组成性激活。
- ITD 突变 (Internal Tandem Duplication)： 发生在 JMD 区域的内部串联重复。这是最常见的变异，直接破坏了 JMD 的负调控构象，导致激酶持续活跃。ITD 的长度和插入位点与预后相关。
- TKD 突变 (Tyrosine Kinase Domain)： 主要是 D835 位点的点突变，位于激酶活化环（Activation Loop），使激酶被锁定在开放的活性构象。
临床景观：ITD 与 TKD 的分野
在 AML 的诊疗中，FLT3 的突变检测是初诊时的必选项。不同的突变类型对预后分层（Prognostic Stratification）有着截然不同的影响。
| 突变亚型 | 发生频率 (AML) | 临床意义与预后 |
|---|---|---|
| FLT3-ITD | ~25% | 高白细胞计数，高复发率，预后不良。高 AR 值（等位基因比）提示更高风险，通常建议在缓解后尽快进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。 |
| FLT3-TKD (D835) | ~5-10% | 对预后的影响尚存争议，一般被认为是中等预后。常作为耐药突变在复发时出现。 |
| 耐药突变 (如 F691L) | 复发时常见 | “看门人突变”。由于改变了 ATP 结合口袋构象，对 I 型抑制剂（如吉瑞替尼）产生耐药。 |
靶向治疗：从米多到吉瑞
FLT3 抑制剂的研发显著改善了 FLT3 突变型 AML 患者的生存。药物主要分为两代，治疗策略常包含“诱导期联用”和“移植后维持”：
- 第一代（多激酶抑制剂）：
- 第二代（高选择性抑制剂）：
学术参考文献与权威点评
[1] Nakao M, et al. (1996). Internal tandem duplication of the flt3 gene found in acute myeloid leukemia. Leukemia.
[学术点评]：开创性发现，首次鉴定出 FLT3-ITD 突变，并揭示了其与 AML 高白细胞计数和不良预后的关联。
[2] Stone RM, et al. (2017). Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：RATIFY 研究，证实了米多石印联合化疗能显著延长初诊 FLT3 突变 AML 患者的总生存期，确立了一线标准。
[3] Perl AE, et al. (2019). Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：ADMIRAL 研究，证明了二代药物吉瑞替尼单药治疗 R/R AML 优于挽救性化疗，成为复发患者的首选。