CD123
CD123（亦称 IL-3RA）是白细胞介素-3（IL-3）受体的高亲和力 alpha 亚基，属于 1 型细胞因子受体家族。它通过与 CD131（共同 beta 链）结合形成功能性受体复合物，介导造血干细胞的增殖与分化。在血液病理学中，CD123 在 AML、MDS 以及母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）中高度表达。特别是由于其在 白血病干细胞（LSCs）表面特异性高表达而在正常造血干细胞中几乎不表达，CD123 已成为精准清除肿瘤根源、减少复发的关键免疫治疗靶点。
分子机制与信号转导
CD123 通过捕捉微环境中的 IL-3，为白血病细胞提供持续的生长动力：
- 受体二聚化： IL-3 首先与 CD123（alpha 链）结合，随后募集 CD131（共同 beta 链）。这种异二聚化过程诱导了胞内段激酶的邻近。
- 通路激活： 激活的受体复合物触发 JAK2/STAT5、PI3K/Akt 以及 MAPK 级联反应。在 AML 中，该通路常处于过载状态，抑制了细胞凋亡。
- 竞争优势： 白血病干细胞 通过高表达 CD123，能够更高效地抢夺骨髓龛位（Niche）中的细胞因子，实现抗原依赖性的克隆优势。
CD123 表达分布与治疗窗对比表
| 细胞类型 | CD123 表达水平 | 对靶向治疗的临床意义 |
|---|---|---|
| 正常 HSC | 极低或不表达 | 治疗窗基石：减少对正常造血系统的毒性。 |
| 白血病干细胞 (LSC) | 高度表达 | 靶向 CD123 可在根源上消除微残余病灶 (MRD)。 |
| 单核细胞/DC | 中/高表达 | 可能导致一过性的髓系抑制副作用。 |
| BPDCN 肿瘤细胞 | 极高强度表达 | 诊断的“金标准”，对 CD123 药物极度敏感。 |
针对 CD123 的治疗策略
鉴于 CD123 在血液肿瘤中的重要性，多种药物形态正在研发中：
- 毒素融合蛋白： 如 Tagraxofusp (SL-401)。它将 IL-3 与白喉毒素融合，精准“诱骗”CD123+ 细胞摄取毒素，已获 FDA 批准用于 BPDCN。
- 双特异性抗体 (BiTE)： 如针对 CD123 和 CD3 的双抗，强制拉近 T 细胞与 LSC 的距离，诱导产生强大的 免疫突触 杀伤。
- CAR-T 疗法： 针对 CD123 的工程化 T 细胞在 AML 中显示出早期疗效。为了防止对正常髓系细胞的长久损伤，常设计有“自杀开关”或瞬时表达策略。
- 抗体偶联药物 (ADC)： 利用 CD123 的内吞特性，将高毒性小分子精准递送至白血病细胞内部。
参考文献与学术点评
[1] Jordan C T, et al. (2000). The interleukin-3 receptor alpha chain is a unique marker for human acute myelogenous leukemia stem cells. Leukemia.
[学术点评]：该经典文献首次确立了 CD123 作为 LSC 特异性标志物的地位，为后续二十年的靶向药物开发奠定了科学基础。
[2] Frankel A E, et al. (2014). Tagraxofusp (SL-401) for the treatment of patients with BPDCN. Blood.
[学术点评]：详述了首个获批的针对 CD123 靶点药物的临床有效性，证明了该通路干预的强大临床潜力。
[3] Mardiros A, et al. (2013). T cells expressing CD123-specific chimeric antigen receptors exhibit potent antitumor effector functions. Blood.
[学术点评]：早期 CAR-T 研究的里程碑，论证了在 T 细胞层面攻击 CD123 的可行性及其对 AML 克隆的清除效率。