VHL

VHL（von Hippel-Lindau tumor suppressor）是由 VHL 基因编码的一种抑癌蛋白。它是细胞内E3泛素连接酶复合物的核心组分，主要职责是识别并降解缺氧诱导因子（HIF-1α 和 HIF-2α）。

VHL 蛋白是细胞感应氧气浓度的关键“开关”。当 VHL 基因发生突变失活时，细胞会误以为自己处于持续缺氧状态（Pseudohypoxia），从而疯狂累积 HIF，启动血管生成和细胞增殖。这一机制的发现获得了 2019 年诺贝尔生理学或医学奖，并直接导致了遗传性疾病 **VHL 综合征**及透明细胞肾癌（ccRCC）的发生。

VHL · 抑癌基因

Oxygen Sensor & Tumor Suppressor (点击展开)

                   核心功能：泛素化降解 HIF-α

基因位置	染色体 3p25.3
复合体成员	Elongin B, Elongin C, Cul2
关键底物	HIF-1α, HIF-2α
相关疾病	VHL 综合征, 肾透明细胞癌

细胞的“氧气开关”：富氧 vs 缺氧

VHL 蛋白的工作状态完全取决于氧气水平。它像一个严格的“质检员”，决定了 HIF-α 因子的生死存亡：

环境状态	分子机制与后果
富氧状态 (Normoxia)	1. 羟基化： 氧气充足时，PHD 酶将 HIF-α 上的两个脯氨酸残基羟基化。 2. 识别与降解： VHL 蛋白专门识别这种“羟基化”标记，迅速结合 HIF-α 并给它贴上“泛素”标签。 3. 结局： HIF-α 被送入蛋白酶体粉碎。细胞保持静止，不启动血管生成。
缺氧状态 (Hypoxia)	1. 逃逸： 缺氧时 PHD 酶罢工，HIF-α 不发生羟基化。 2. 累积： VHL 无法识别未修饰的 HIF-α，导致其在胞内大量累积并进入细胞核。 3. 结局： 激活下游基因（如 VEGF, EPO），促进红细胞生成和新血管形成，以获取更多氧气。

VHL 综合征与肾癌

当 VHL 基因发生种系突变（Germline mutation）时，患者会患上 VHL 综合征。这是一种常染色体显性遗传病，患者全身多器官会长出富含血管的肿瘤：

• 中枢神经系统： 小脑和脊髓的血管母细胞瘤（Hemangioblastoma）。这是最常见的首发症状。
• 肾脏： 双侧多发性肾囊肿，并有极高风险恶变为肾透明细胞癌（ccRCC）。事实上，90% 的散发性 ccRCC 患者也都存在 VHL 基因的体细胞突变或甲基化沉默。
• 眼底： 视网膜血管瘤，可导致失明。

从机制到药物：HIF-2α 抑制剂

既然 VHL 缺失导致了 HIF-2α 的异常累积，那么直接阻断 HIF-2α 就成为了治疗肾癌的逻辑终点。

2021年，FDA 批准了首个 HIF-2α 抑制剂 Belzutifan（Welireg）。该药物通过阻断 HIF-2α 与其伴侣蛋白 HIF-1β 的二聚化，成功切断了下游致癌信号。这标志着我们将对 VHL 生物学的理解成功转化为临床上的精准打击。

       关键文献

[1] Kaelin W G, Ratcliffe P J. (2008). Oxygen sensing by metazoans: the central role of the HIF hydroxylase pathway. Molecular Cell.
[诺奖基础]：威廉·凯林（William Kaelin）等人的综述，系统阐述了 VHL-HIF 氧气感知通路的分子机制。

[2] Choueiri T K, et al. (2021). Belzutifan for Renal Cell Carcinoma in von Hippel–Lindau Disease. New England Journal of Medicine (NEJM).
[临床突破]：报道了 Belzutifan 在 VHL 相关肾癌治疗中的显著疗效，证明了靶向 HIF-2α 的临床价值。

VHL · 知识图谱关联

           HIF-1α • 肾透明细胞癌 • 抑癌蛋白 • 泛素化 • 血管母细胞瘤 • 诺贝尔奖