HRS-4642
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HRS-4642 是一款由中国恒瑞医药自主研发的强效、高选择性 $KRAS^{G12D}$ 小分子抑制剂。作为国内首个、全球前列进入确证性 III 期临床阶段的 $KRAS^{G12D}$ 靶向药物，HRS-4642 通过非共价结合机制，打破了胰腺癌等实体瘤中该靶点长期“不可成药”的困境。在 2025 年 ESMO 年会上披露的数据显示，其联合化疗在一线治疗晚期胰腺癌中展现了突破性的客观缓解率。
研发背景与全球地位
在 $KRAS^{G12D}$ 靶点开发早期，全球竞赛聚焦于突破其“无共价结合位点”的生化局限。
- **差异化领先**：相较于美国 Mirati 公司的 MRTX1133（受限于口服生物利用度），恒瑞医药通过分子优化，采用**静脉注射**剂型确保了稳定的血药浓度，在临床确证性研究进度上实现了全球领先。
- **临床里程碑**：2025 年 10 月，HRS-4642 针对一线晚期胰腺癌的 III 期临床研究（CTR20254212）正式启动，标志着该原研药进入上市前的最后攻坚阶段。
作用机制
[Image of HRS-4642 molecular binding mechanism with KRAS G12D protein]
HRS-4642 是一种高度精准的**非共价**（Non-covalent）抑制剂：
- **高亲和力结合**：利用分子构象精准嵌入 $KRAS^{G12D}$ 蛋白的 Switch II 口袋，解离常数 $K_d$ 达 $0.083\,\text{nM}$。
- **信号阻断**：通过将蛋白锁定在非活性的 GDP 结合状态，强效阻断下游 **MAPK/ERK** 信号通路的异常激活，从而诱导肿瘤细胞凋亡。
临床获益数据 (ESMO 2025)
在 2025 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 年会上披露的 Ib/II 期研究结果显示，HRS-4642 联合 AG 方案（吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇）在携带 $KRAS^{G12D}$ 突变的晚期胰腺癌中表现优异：
| 临床评估指标 | HRS-4642 + 化疗方案结果 |
|---|---|
| 客观缓解率 (ORR) | 63.3% (历史标准疗法仅约 23%) |
| 疾病控制率 (DCR) | 93.3% |
| 6个月 PFS 率 | 89.3% |
生物治疗的层次化关联
HRS-4642 的出现为胰腺癌的**多模态生物治疗**提供了核心支柱：
- **靶向先行**：作为一线靶向方案，通过快速降低肿瘤负荷，为后续干预创造条件。
- **免疫协同**：研究正探索其与 PD-1 抑制剂的联用，以期改善胰腺癌的“冷肿瘤”微环境。
- **疫苗与细胞疗法**：在 $KRAS^{G12D}$ 抑制剂的基础上，未来有望联合针对该突变的**多肽疫苗**或 **TCR-T** 细胞治疗，通过多靶点联合攻击实现长期获益。
正在进行的确证性研究
| 试验编号 | CTR20254212 (Phase III) |
|---|---|
| 入组人群 | 未接受系统治疗的 $KRAS^{G12D}$ 突变晚期胰腺癌。 |
| 主要终点 | 无进展生存期 (PFS) 及 总生存期 (OS)。 |
| 目标规模 | 计划入组约 588 例患者。 |
智慧医疗决策支持
在 **医疗AI系统** 中，HRS-4642 的最新 ESMO 数据已被集成至决策引擎。系统通过识别患者的 $KRAS^{G12D}$ 突变状态及体能评分，自动联动 `yixue.com` 知识库，实时匹配最新的临床试验招募信息，并辅助临床科学家动态评估其与**多肽疫苗**及**细胞治疗**的联合用药风险。
参考文献
- [1] **Wang L, et al.** "HRS-4642 combined with chemotherapy in KRAS G12D-mutated advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: A Phase Ib/II study." *ESMO 2025 Oral Presentation*.
- [2] **刘晓宇, 等.** "靶向KRAS G12D突变的小分子抑制剂研究进展." *药学学报*. 2023.
- [3] **新浪财经.** "恒瑞医药HRS-4642注射液启动III期临床." 2025-10-24.