GWAS
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全基因组关联分析（Genome-Wide Association Study，简称 **GWAS**），是一种通过对大规模人群病例组（Cases）与对照组（Controls）的全身全基因组范围内的遗传变异——主要是**单核苷酸多态性**（SNPs）进行扫描，从而鉴定与复杂疾病或性状相关的遗传位点的研究方法。GWAS 改变了人类对多基因复杂疾病（如糖尿病、癌症、心血管病）遗传基础的认知，是**精准医疗**、**药物靶点**发现及**多基因风险评分**（PRS）开发的基石。
核心逻辑：从关联到遗传图谱[编辑 | 编辑源代码]
GWAS 的基本假设是“**常见疾病-常见变异**”（Common Disease-Common Variant, CD-CV）。它不针对特定的基因，而是通过全基因组范围的非偏见扫描来寻找信号。
- **病例-对照研究 (Case-Control Study)**：将人群按是否患有目标疾病分组，比较两组间 SNP 等位基因频率的显著差异。
- **连锁不平衡 (Linkage Disequilibrium, LD)**：GWAS 并不一定直接检测到致病位点，而是通过检测与致病位点处于连锁状态的“标签 SNPs”来定位关联区域。
- **统计功效 (Power)**：由于 SNP 数量极大（常达百万级），必须进行严厉的**多重假设检验校正**（如 Bonferroni 校正），以避免假阳性。
标准工作流[编辑 | 编辑源代码]
- **样本收集与表型定义**：确保人群来源的一致性，减少**群体分层**（Population Stratification）带来的误差。
- **基因分型 (Genotyping)**：使用 **DNA芯片** 或全基因组测序获取每个个体的 SNPs 信息。
- **质量控制 (QC)**：剔除呼叫率低、不符合 **哈代-温伯格平衡**（HWE）或杂合度异常的位点及样本。
- **基因型填充 (Imputation)**：利用参考单倍型库（如 1000 Genomes）推测未直接检测到的 SNP 位点，提高覆盖度。
- **统计关联分析**：对每个位点进行回归分析，计算 $p$ 值和效应量（Beta 或 OR 值）。
结果可视化：曼哈顿图与分位图[编辑 | 编辑源代码]
GWAS 的核心产出通常通过以下图形展示：
- **曼哈顿图 (Manhattan Plot)**：横轴表示染色体位置，纵轴表示 $-\log_{10}(P)$ 值。每一个点代表一个 SNP。越过 $5 \times 10^{-8}$ 阈值横线的“塔尖”即为显著关联位点。
- **QQ 图 (Quantile-Quantile Plot)**：比较观测到的 $p$ 值分布与理论原假设（零假设）下的分布。偏离对角线的上翘部分代表真实的遗传关联信号。
临床应用与学术价值[编辑 | 编辑源代码]
| 应用方向 | 技术内涵 (Rationale) | 实际产出 (Outcome) |
|---|---|---|
| **疾病风险预测** | 整合数千个微效效应位点的权重。 | 构建**多基因风险评分** (PRS)。 |
| **药物研发** | 识别导致特定疾病通路的关键基因。 | 发现新型**药物靶点**（如 PCSK9 抑制剂）。 |
| **因果推断** | 将 SNPs 作为工具变量。 | 进行**孟德尔随机化** (MR) 分析。 |
挑战与局限：遗传力的“迷失”[编辑 | 编辑源代码]
- **缺失的遗传力 (Missing Heritability)**：GWAS 发现的显著位点往往只能解释疾病遗传力的一小部分，这可能是由于**罕见变异**、结构变异或基因-环境相互作用（GxE）未被充分捕获。
- **相关性并非因果性**：GWAS 信号仅代表关联，需结合 **功能基因组学**（如 CRISPR 筛选、eQTL 分析）来验证致病基因。
- **群体偏差**：早期 GWAS 多基于欧洲人群，导致其结果在非欧洲群体中的预测效能受限。
参考文献[编辑 | 编辑源代码]
- [1] **Visscher PM, et al**. **10 years of GWAS discovery: utilizing joint analysis of 250,000 individuals.** American Journal of Human Genetics. 2017.
- [2] **Welter D, et al**. **The NHGRI-EBI GWAS Catalog of published genome-wide association studies.** Nucleic Acids Research. 2014.
- [3] **Tam V, et al**. **Benefits and limitations of genome-wide association studies.** Nature Reviews Genetics. 2019.