PI3K信号通路

PI3K 信号通路（Phosphoinositide 3-kinase signaling pathway），是细胞内最关键的信号转导转轴之一。它主要负责整合来自生长因子、细胞因子及细胞外基质的各种指令，通过调控**AKT激酶**和**mTOR**，驱动细胞的生长、代谢、存活及骨架重塑。在肿瘤生物学中，该通路的异常激活是**肿瘤转移**和**耐药机制**形成的最普遍驱动因素之一，也是 2025 年精准肿瘤学研究的核心靶点。

PI3K 信号通路
PI3K Signaling Pathway

PI3K 细胞生长的“总调度室”
关键组分	PI3K, PIP3, AKT
第二信使	PIP3 (磷脂酰肌醇三磷酸)
负向调节蛋白	PTEN蛋白
临床药物靶点	p110α 抑制剂 (Alpelisib)
关联代谢	葡萄糖转运, 糖酵解

分子级联：从质膜募集到激活

PI3K 通路的激活是一个高度精确的磷脂转换过程：

• **受体激活与招募**：当配体结合 RTK（受体酪氨酸激酶）后，PI3K 通过其 p85 调节亚基锚定至受体磷酸化位点，从而释放 p110 催化亚基的活性。
• **磷脂转换**：激活后的 PI3K 将膜组分 PIP₂ 磷酸化为关键的第二信使 **PIP₃**。
• **信号放大枢纽**：

   * **PDK1 募集**：PIP₃ 作为平台招募含有 PH 结构域的 **PDK1激酶** 和 AKT。
   * **AKT 激活**：PDK1 在 T308 位点磷酸化 AKT，开启下游数以百计的底物反应。

• **刹车机制**：**PTEN蛋白** 通过将 PIP₃ 去磷酸化还原为 PIP₂，起到维持信号平衡、抑制肿瘤形成的“守门人”作用。

亚型功能与临床转化进展

根据结构和底物特异性，PI3K 家族分为三类，其中 I 类 PI3K 与肿瘤关系最为紧密：

I 类 PI3K 同工酶的组织分布及临床意义

同工酶亚型	核心生物学功能	2025 临床重点
**PI3Kα (p110α)**	调控葡萄糖稳态及细胞生长。	突变频率最高 (PIK3CA)，是乳腺癌靶向药物的主攻方向。
**PI3Kβ (p110β)**	在 PTEN 缺失的肿瘤中起代偿作用。	针对 PTEN 缺失型前列腺癌的联合用药研究。
**PI3Kδ / PI3Kγ**	主要表达于免疫细胞，调控炎症反应。	**免疫治疗**：通过抑制 δ/γ 亚型重塑肿瘤免疫微环境。

参考文献

• [1] **Fruman DA**, et al. **The PI3K Pathway in Human Disease.** Cell. 2017;170(4):605-635.
  • 【评析】**：系统综述，详细阐述了 PI3K 在代谢与癌症中的双重角色。
• [2] **Vanhaesebroeck B**, et al. **The survival of the PI3K pathway: protein kinase C as a target.** Nature Reviews Cancer. 2021.
  • 【评析】**：探讨了 PI3K 抑制剂面临的耐药挑战，提出了针对多节点联合阻断的新策略。

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