KRAS G12

KRAS G12 突变热点

KRAS 第 12 号密码子 P-loop 结构示意
突变位置	12 号密码子 (G12)
正常氨基酸	甘氨酸 (Glycine)
突变发生率	> 80% (在所有 KRAS 突变中)
生化性质	阻碍 GTP 水解，持续激活

KRAS G12 是人类癌症中最常见的致癌突变簇。它发生在 KRAS 蛋白的第 12 号密码子上，该位置处于蛋白质的 **P-loop**（磷酸盐结合环）区域。在正常生理条件下，第 12 位的甘氨酸允许蛋白质在激活态（GTP 结合）和失活态（GDP 结合）之间灵活转换。当该位点发生突变时，会产生空间位阻，阻止 GTP 酶激活蛋白 (GAP) 的进入，从而导致 GTP 水解受阻，使 KRAS 长期处于激活状态并发放致癌信号。

分子机制

G12 位点的突变通过改变 Switch I 和 Switch II 区域的构象，严重干扰了 RAS 循环的关闭过程。

   KRASG12-Mutant
   →
   RAF/MEK/ERK
   &
   PI3K/AKT/mTOR

主要亚型流行病学

KRAS G12 位点的突变具有显著的癌种特异性，不同氨基酸替换对应的流行程度各异。

亚型	氨基酸改变	优势癌种
KRAS G12D	天冬氨酸	胰腺癌 (PDAC)、结直肠癌 (CRC)
KRAS G12C	半胱氨酸	非小细胞肺癌 (NSCLC)
KRAS G12V	缬氨酸	胰腺癌、结直肠癌
KRAS G12R	精氨酸	胰腺癌 (特定亚型)

治疗策略进展

历史上 KRAS G12 被认为“不可成药”，但近年的靶向疗法取得了突破：

• 共价抑制剂：针对 KRAS G12C 的抑制剂（如索托拉西布）已上市。
• 非共价抑制剂：针对 KRAS G12D 的小分子抑制剂正在进行临床试验。
• 多靶点抑制剂：研发中的“泛 KRAS”抑制剂旨在同时阻断多种 G12 变体。
• 免疫/细胞疗法：针对 G12V/D 的 TCR-T 及新抗原疫苗是目前 SinoCellGene 等细胞技术公司研究的前沿方向。

参考文献

KRAS G12 突变簇与精准医疗