KRAS G12D

KRAS G12D 突变体

KRAS G12D 突变蛋白三维结构
突变类型	错义突变 (G12D)
氨基酸改变	甘氨酸 → 天冬氨酸
核心流行率	胰腺癌 (~40%)
研发重点	非共价抑制剂 / DAC

KRAS G12D 是 KRAS 基因中最常见的致癌突变形式之一。它是指 KRAS 蛋白第 12 位的甘氨酸（Glycine）被天冬氨酸（Aspartic acid）所取代。与已成药的 G12C 突变不同，G12D 缺乏可供共价结合的半胱氨酸残基，因此其药物研发难度更大，被公认为“最难攻克的 KRAS 突变体”。

生物学特征

G12D 突变导致 KRAS 蛋白与 GTP 的结合能力增强，并抑制了 GTP 的水解过程，使蛋白长期处于激活状态，从而持续激活下游致癌信号通路：

   KRASG12D (Active)
   →
   PI3K/AKT
   &
   RAF/MEK/ERK

临床分布

KRAS G12D 在多种实体瘤中具有极高的发生率，特别是在被称为“癌中之王”的胰腺癌中。

癌症类型	G12D 突变频率
胰腺导管腺癌 (PDAC)	~41%
结直肠癌 (CRC)	~12%
非小细胞肺癌 (NSCLC)	~4%

药物研发进展

由于 G12D 突变体带有负电荷的天冬氨酸且缺乏半胱氨酸，研发者转而探索**非共价变构抑制剂**以及**降解剂 (PROTAC/DAC)**。

• MRTX1133：由 Mirati (BMS) 开发，是目前进展最快的非共价、高选择性 G12D 抑制剂。
• 恒瑞医药 / 百济神州 等国内药企亦在该靶点布局多款在研药物。

参考文献

KRAS 变体与相关通路导航