CDK
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细胞周期蛋白依赖性激酶（Cyclin-dependent kinases，简称 CDK）是一个蛋白质激酶家族，在细胞周期的调控中起核心作用。此外，该家族成员还参与调节转录、mRNA剪接以及神经系统的分化。
CDK 本身不具活性，必须与特定的激活亚基——细胞周期蛋白（Cyclins）结合形成复合物，并经过磷酸化修饰后才具有催化活性。CDK 通过磷酸化其下游靶蛋白（如 Rb蛋白），驱动细胞从一个周期阶段进入下一个阶段。
激活与抑制机制
CDK 的活性受高度精密的层级调控，主要包括以下三个维度：
- Cyclin 结合： CDK 包含一个 T-环（T-loop）结构，在未结合 Cyclin 时会阻塞活性位点。结合后，T-环移位，暴露出 ATP 结合口袋。
- 磷酸化修饰： 需要由 CDK 激活激酶（CAK）在特定位点（如 CDK2 的 $T160$）进行磷酸化。相反，Wee1 激酶的磷酸化则会抑制其活性。
- CKI 抑制： 专门的抑制蛋白（如 p21、p27）通过物理结合改变 CDK 的构象，使其失去激酶活性。
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核心 CDK 家族成员与细胞周期对应表
作为首席科学家在分析细胞动力学时，掌握不同 CDK 成员的功能分工至关重要：
| 成员 | 结合配体 (Cyclin) | 对应细胞周期 | 核心功能与生物学意义 |
|---|---|---|---|
| CDK4 / 6 | Cyclin D | $G_1$ 期 | 磷酸化 Rb，释放 E2F，启动周期入口 |
| CDK2 | Cyclin E | $G_1$ 晚期 / $S$ 期入口 | 介导 $G_1/S$ 转换，启动 DNA 复制 |
| CDK2 | Cyclin A | $S$ 期 / $G_2$ 期 | 推进 DNA 合成，防止重复复制 |
| CDK1 | Cyclin B / A | $M$ 期 | 驱动细胞进入有丝分裂，核仁分解 |
| CDK7 | Cyclin H | 全周期 / 转录 | 作为 CAK 激活其他 CDK；参与 RNA 聚合酶 II 磷酸化 |
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临床应用：CDK 抑制剂 (CDKi)
由于 CDK 活性异常升高是恶性肿瘤不受控制增殖的共性特征，CDK 已成为癌症靶向治疗的热点靶标。
- CDK4/6 抑制剂： 如 帕博西尼 (Palbociclib)、阿贝西尼 (Abemaciclib)。这些药物已获批用于 $HR+$ / $HER2-$ 的晚期乳腺癌治疗，通过将肿瘤细胞锁定在 $G_1$ 期来抑制增殖。
- 多靶点 CDK 抑制剂： 早期研发的泛 CDK 抑制剂（如 Flavopiridol）因毒性较大限制了应用，目前研究正转向更具选择性的 CDK9 或 CDK12 抑制剂，用于干预肿瘤转录。
参见
参考文献