KRAS inhibitor

KRAS 抑制剂
KRAS G12C 蛋白结构示意图
药物类别	靶向治疗药物
主要靶点	KRAS (G12C, G12D, G12V 等)
首个获批年份	2021年 (Sotorasib)
代表药物	Sotorasib Adagrasib Daraxonrasib (在研) Glecirasib (在研)
相关疾病	非小细胞肺癌 (NSCLC) 胰腺导管腺癌 (PDAC) 结直肠癌 (CRC)

KRAS 抑制剂 (English: KRAS inhibitors) 是一类靶向抑制 KRAS 蛋白突变体活性的小分子抗肿瘤药物。KRAS 是 RAS亚家族 中最常见的致癌突变基因，约占所有人类癌症突变的 25%。

长期以来，由于 KRAS 蛋白表面缺乏典型的小分子结合口袋，且与 GTP 的结合亲和力极高（皮摩尔级别），曾被药学界公认为“不可成药” (Undruggable) 的靶点。直到 2013 年，Shokat 实验室发现了 KRAS G12C 突变体特有的“开关-II 口袋” (Switch-II Pocket)，才打破了这一僵局。

发展历程与分代

KRAS 抑制剂的研发主要经历了从“共价锁定非活性态”到“泛靶向活性态”的演变。

第一代：KRAS G12C 共价抑制剂

这一代药物专门针对 KRAS G12C 突变（甘氨酸突变为半胱氨酸）。

• 机制：利用突变产生的半胱氨酸残基 (Cys12)，药物以共价键形式结合到 Switch-II 口袋，将 KRAS 锁定在 GDP 结合态 (非活性态/OFF)，阻止其再生为 GTP 态。
• 代表药物：
  • Sotorasib (AMG 510)：Amgen 开发，2021 年获 FDA 批准，是全球首个上市的 KRAS 抑制剂。
  • Adagrasib (MRTX849)：Mirati (BMS) 开发，具有较好的 血脑屏障 穿透性。
  • Glecirasib (JAB-21822)：加科思开发，中国本土进展较快的 G12C 抑制剂。

第二代：泛 RAS / RAS(ON) 抑制剂

为了克服 G12C 抑制剂的耐药性以及覆盖 G12D、G12V 等更广泛的突变，研发重点转向了靶向 GTP 结合态 (活性态/ON) 的抑制剂。

• 机制：通常采用“三复合物” (Tri-complex) 策略，即药物先与胞内伴侣蛋白（如 Cyclophilin A）结合，再特异性识别并阻断活性态 RAS 与下游效应子的结合。
• 代表药物：
  • Daraxonrasib (RMC-6236)：泛 RAS(ON) 抑制剂，覆盖 G12D/V/R 等多种突变。

药物特性对比

特性	第一代 (如 Sotorasib)	第二代 (如 Daraxonrasib)
靶点构象	GDP-bound (OFF态)	GTP-bound (ON态)
结合方式	共价结合 (Cys12)	非共价 / 三复合物
突变覆盖	仅 KRAS G12C	广谱 (G12D, G12V, G13X 等)
适应症潜力	NSCLC, CRC	PDAC (胰腺癌), NSCLC, CRC

耐药机制

尽管 KRAS 抑制剂取得了临床突破，但耐药性仍是主要挑战：

1. 获得性突变：如 Y96D 突变，会改变 Switch-II 口袋的结构，阻止药物结合。
2. 上游信号激活：EGFR 或 HER2 的激活会加速 GDP 向 GTP 的转换，使靶向 GDP 态的第一代抑制剂失效（“淹没”药物作用）。
3. 旁路激活：肿瘤细胞通过 MET 扩增或其他旁路维持生长信号。

参见

• RAS亚家族
• Sotorasib
• 靶向治疗

参考文献

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