Daraxonrasib
Daraxonrasib (研发代号：RMC-6236) 是一种在研的口服小分子抗肿瘤药，由美国生物技术公司 Revolution Medicines 开发。作为一种多选择性 RAS(ON) 抑制剂 (Multi-selective RAS(ON) Inhibitor)，它是全球首个进入临床晚期阶段的泛 RAS 抑制剂[1]。
该药物主要用于治疗携带 RAS 基因突变（特别是 KRAS G12D、G12V 等常见突变）的实体瘤，包括胰腺导管腺癌 (PDAC)、非小细胞肺癌 (NSCLC) 和结直肠癌 (CRC)。
作用机制
Daraxonrasib 采用了一种独特的“三复合物” (Tri-complex) 抑制机制，与第一代靶向非活性状态 (GDP结合态) 的 KRAS G12C 抑制剂 (如 Sotorasib) 有本质区别。
- 二元复合物形成：Daraxonrasib 进入细胞后，首先与胞内伴侣蛋白 Cyclophilin A (CypA) 结合，形成高亲和力的二元复合物。
- 靶向 RAS(ON)：该二元复合物特异性识别并结合处于 GTP 结合态 (活性态) 的 RAS 蛋白表面。
- 阻断信号：形成的“药物-CypA-RAS(GTP)”三元复合物在空间结构上产生位阻，阻止 RAS 蛋白与下游效应分子 (如 RAF、PI3K、RalGDS) 结合，从而切断 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 信号通路，抑制肿瘤细胞增殖[2]。
该机制使得 Daraxonrasib 能够广谱覆盖多种 RAS 突变体 (包括 G12D, G12V, G13X, Q61X)，同时对野生型 RAS 的抑制作用相对较弱。
临床开发
截至 2025 年，Daraxonrasib 正在进行多项关键注册临床试验 (Phase III)。
胰腺导管腺癌 (PDAC)
胰腺癌是 Daraxonrasib 进展最快的适应症，约 90% 的胰腺癌患者携带 KRAS 突变。
- RASolute 302：一项 III 期随机对照试验，评估 Daraxonrasib 单药对比医生选择的化疗方案在二线治疗转移性 PDAC 中的疗效。
- RASolute 303：一项 III 期试验，评估 Daraxonrasib 联合吉西他滨/白蛋白紫杉醇在一线转移性 PDAC 患者中的疗效。
早期数据显示，在 I/Ib 期研究中，Daraxonrasib 单药治疗既往接受过治疗的 PDAC 患者，中位无进展生存期 (mPFS) 达到 8.1-8.5 个月，中位总生存期 (mOS) 约为 13.1 个月[3]。
非小细胞肺癌 (NSCLC)
- RASolute 301：一项 III 期试验，针对携带 KRAS G12X 突变的经治晚期 NSCLC 患者，对比 Daraxonrasib 与多西他赛 (Docetaxel)。
- 在二线/三线治疗中，Daraxonrasib 展现出约 38% 的客观缓解率 (ORR) 和 9.8 个月的中位 PFS。
不良反应
在临床试验中，Daraxonrasib 显示出可控的安全性特征。最常见的治疗相关不良事件 (TRAEs) 包括：
- 皮肤反应：斑丘疹 (Rash)，通常为 1-2 级。
- 胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻。
- 肝毒性：部分患者出现 ALT/AST 升高。
监管历史
- 2022年：Revolution Medicines 启动 RMC-6236 的首次人体临床试验。
- 2024年：FDA 授予 RMC-6236 快速通道资格 (Fast Track Designation)，用于治疗特定的转移性 PDAC 患者。
- 2024年：获得 FDA 授予的 孤儿药认定 (Orphan Drug Designation)。
参见
参考文献
- ↑ Revolution Medicines Pipeline. Revolution Medicines. 引用错误：无效
<ref>标签；name属性“RevMed_Pipeline”使用不同内容定义了多次 引用错误：无效<ref>标签；name属性“RevMed_Pipeline”使用不同内容定义了多次 - ↑ Wang, Z.. Tri-complex inhibitors of RAS(ON) mutants. Nature. 2024.
- ↑ 模板:Cite conference
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