MHC分子
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MHC分子
MHC分子（Major Histocompatibility Complex molecules），全称主要组织相容性复合体分子，在人类中被称为HLA（Human Leukocyte Antigen，人类白细胞抗原）。它是脊椎动物基因组中多态性最丰富的一个区域编码的膜蛋白复合物。
MHC 分子是免疫系统的“身份证”和“公告牌”。它的核心功能是结合并“呈递”抗原肽（包括病原体肽段和新抗原）给 T 细胞，从而启动特异性免疫反应。
在癌症疫苗和TCR-T疗法的研发中，MHC 分子是决定靶点能否被识别的物理基础——**没有 MHC 的呈递，T 细胞就无法识别肿瘤。**
基本信息
| 中文名称 | 主要组织相容性复合体 |
|---|---|
| 英文名称 | Major Histocompatibility Complex (MHC) / HLA |
| 基因位置 | 人类 6 号染色体短臂 (6p21.3) |
| 核心功能 | 抗原呈递 (Antigen Presentation)、免疫识别 |
| 关键特征 | 多态性 (Polymorphism)、共显性表达 |
| 核心分类 | MHC-I 类、MHC-II 类 |
结构与分类
MHC 分子主要分为两类，它们在结构、分布和功能上有着严格的分工：
1. MHC-I 类分子 (Class I)
- **分布**：存在于几乎所有**有核细胞**表面（红细胞除外）。
- **结构**：由一条重链（$\alpha$ 链）和一条轻链（$\beta_2$-微球蛋白）组成。
- **呈递对象**：主要呈递**内源性抗原**（如肿瘤突变蛋白、病毒蛋白）。
- **识别对象**：被 **CD8+ 细胞毒性 T 细胞 (CTL)** 识别。
- **肽段长度**：结合的肽段较短，通常为 **8-10 个氨基酸**，呈“两端固定、中间隆起”的模式结合。
2. MHC-II 类分子 (Class II)
- **分布**：仅存在于专业的**抗原呈递细胞 (APC)** 表面，如树突状细胞 (DC)、B 细胞、巨噬细胞。
- **结构**：由 $\alpha$ 链和 $\beta$ 链两条多肽链组成。
- **呈递对象**：主要呈递**外源性抗原**（通过吞噬作用摄入的细菌、胞外毒素）。
- **识别对象**：被 **CD4+ 辅助性 T 细胞 (Th)** 识别。
- **肽段长度**：结合的肽段较长，通常为 **13-25 个氨基酸**，呈开放式结合。
MHC vs. 肿瘤免疫
MHC 分子的状态直接决定了肿瘤免疫治疗的成败：
- **抗原呈递的关键**：新抗原 (Neoantigen) 必须与患者自身的 MHC-I 类分子具有高亲和力结合，才能被呈递到细胞表面被 T 细胞发现。这是预测癌症疫苗靶点的核心算法依据。
- **肿瘤的免疫逃逸**：
- **MHC 表达下调**：许多肿瘤细胞会通过突变或表观遗传沉默，下调 MHC-I 类分子的表达，让自己“隐形”，从而躲避 CD8+ T 细胞的杀伤。
- **LOH (杂合性缺失)**：肿瘤丢失了编码特定 HLA 等位基因的染色体片段，导致通过该 HLA 呈递的新抗原失效。
- **TCR-T 疗法的限制**：TCR-T 疗法是“MHC 限制性”的。一款针对 HLA-A*02:01 患者开发的 TCR-T 药物，无法用于 HLA-A*24:02 的患者。
核心对比：MHC-I vs MHC-II
| 特征 | MHC-I 类分子 | MHC-II 类分子 |
|---|---|---|
| 分布 | 所有有核细胞 | 抗原呈递细胞 (DC, B, Macrophage) |
| 识别 T 细胞 | CD8+ T 细胞 (杀伤) | CD4+ T 细胞 (辅助) |
| 抗原来源 | 内源性 (肿瘤/病毒) | 外源性 (胞外菌/环境) |
| 肽段长度 | 8-10 AA (封闭沟槽) | 13-25 AA (开放沟槽) |
| 人类基因座 | HLA-A, HLA-B, HLA-C | HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR |
遗传学特征
- **高度多态性 (Polymorphism)**：MHC 是人类基因组中变异最大的区域。不同个体的 MHC 分子结构不同，导致它们能结合的抗原肽谱系不同。这也是器官移植排斥反应的根源。
- **共显性 (Co-dominance)**：父母双方的 MHC 等位基因在子代中都会表达。这意味着一个人的细胞表面同时表达来自父亲和母亲的 HLA 分子，扩大了能呈递的抗原范围。
参考文献
- [1] Neefjes J, et al. The cell biology of antigen presentation by MHC class I and II molecules. Nat Rev Immunol. 2011.
- [2] Garrido F, et al. The urgent need to recover MHC class I in cancer immunotherapy. Curr Opin Immunol. 2016. (论述肿瘤如何通过丢失 MHC 逃逸)