Bcl-xL
Bcl-xL（B-cell lymphoma-extra large），由基因 BCL2L1 编码，是 Bcl-2 家族中功能最强大的抗凋亡蛋白之一。它主要定位于线粒体外膜，通过异源二聚化结合促凋亡蛋白（如 Bax、Bak）来维持线粒体完整性，防止细胞色素 c 释放。与 Bcl-2 不同，Bcl-xL 是血小板和成熟神经元存活的必需因子。在临床上，Bcl-xL 的过度表达与多种实体瘤（如肝癌、结直肠癌）的化疗耐药密切相关。针对 Bcl-xL 的药物开发曾因严重的剂量限制性毒性（血小板减少症）而受阻，目前通过 PROTAC 技术实现“血小板豁免”是该领域的最新突破。
分子机制：MOMP 的守门人
Bcl-xL 的功能依赖于其结构中的疏水凹槽，通过“隔离”策略来阻止凋亡：
- 隔离效应子 (Sequestering Effectors)：
Bcl-xL 结合并隔离已经激活的膜结合型 Bax 或 Bak，阻止它们寡聚化形成线粒体膜孔。这种结合非常紧密，使得细胞即使在有压力的情况下也能维持线粒体完整。 - 对 Bad 的偏好：
Bcl-xL 对 BH3-only 蛋白 Bad 的亲和力显著高于 Bcl-2。这在神经元和血小板中尤为重要，因为这些细胞主要依赖 Bcl-xL 来中和 Bad 的促凋亡活性。 - 逆向转运 (Retrotranslocation)：
研究表明，Bcl-xL 还能主动将 Bax 从线粒体膜“拉回”细胞质中（Retrotranslocation），从而降低线粒体上的 Bax 浓度，动态防止 MOMP 发生。
临床挑战：血小板的阿喀琉斯之踵
血小板不表达 Bcl-2，其存活完全依赖 Bcl-xL 来维持 Bak 的抑制状态。第一代 BH3 模拟物 Navitoclax (ABT-263) 同时抑制 Bcl-2 和 Bcl-xL。患者服用后，血小板中的 Bcl-xL 被抑制，释放的 Bak 迅速导致线粒体穿孔，引发急性的、剂量限制性的血小板减少症。这也促成了特异性 Bcl-2 抑制剂（Venetoclax）的诞生。
| 药物策略 | 机制原理 | 优缺点 |
|---|---|---|
| Pan-Bcl抑制 (Navitoclax) | 同时阻断 Bcl-2/Bcl-xL/Bcl-w。 | 疗效广谱，但毒性太大（杀血小板）。 |
| Bcl-2 特异性 (Venetoclax) | 仅阻断 Bcl-2，不碰 Bcl-xL。 | 血小板安全，但对 Bcl-xL 依赖的实体瘤无效。 |
| PROTAC (DT2216) | 利用 E3 连接酶 (VHL) 降解 Bcl-xL。血小板缺乏 VHL 活性，因此不受影响。 | 完美解决毒性问题，是目前的研发热点。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Boise LH, et al. (1993). bcl-x, a bcl-2-related gene that functions as a dominant regulator of apoptotic cell death. Cell.
[点评]：历史性文献，首次克隆了 Bcl-xL 基因，并描述了其长（L）短（S）两种剪接变体相反的生物学功能。
[2] Mason KD, et al. (2007). Programmed cell death of the cell of origin: the platelet. Cell.
[点评]：确立了 Bcl-xL 作为血小板存活决定因子的地位，解释了 ABT-737/263 导致血小板减少症的分子机制。
[3] Khan S, et al. (2019). A selective BCL-XL PROTAC degrader achieves safe and potent antitumor activity. Nature Medicine.
[点评]：开发了 DT2216，巧妙利用血小板中 E3 连接酶表达谱的差异，实现了在杀伤肿瘤的同时保护血小板。