ESR1
ESR1（Estrogen Receptor 1）基因编码雌激素受体 α（ERα），属于核受体超家族。作为介导雌激素信号传导的核心转录因子，ESR1 在女性生殖系统发育及乳腺癌的发生发展中起关键作用。在临床上，ESR1 的配体结合域（LBD）突变（如 Y537S, D538G）是导致 ER+ 晚期乳腺癌对芳香化酶抑制剂（AI）产生获得性耐药的主要机制。针对此类突变，新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）如 艾拉司群（Elacestrant）已成为目前的标准治疗选择。
分子机制：从“配体依赖”到“持续激活”
在正常状态下，ERα 需要与雌激素（如雌二醇）结合，促使激酶结构域构象改变，从而招募辅激活因子启动基因转录。
- 配体结合域 (LBD) 突变： 绝大多数临床相关的 ESR1 突变发生于第 534-538 位氨基酸。这些突变（如 Y537S）使受体在缺乏雌激素的情况下也能稳定在“开放”的活性构象。
- 内分泌耐药： 由于突变后的 ERα 不再依赖雌激素，通过减少雌激素水平起作用的药物（如芳香化酶抑制剂 AI）会失效。
- 液体活检价值： ESR1 突变通常在经过内分泌治疗后通过克隆演变产生，因此 ctDNA 检测是监测其发生的关键手段。
常见突变亚型与临床特征
| 突变位点 | 发生频率 | 生物学特性与治疗提示 |
|---|---|---|
| D538G | 约 30-35% | 最常见的 ESR1 突变位点。对他莫昔芬仍有一定敏感性，但对 AI 高度耐药。 |
| Y537S | 约 15-20% | 最具侵袭性。赋予受体极强的本底活性，对氟维司群的敏感性降低最显著。 |
| E380Q | 约 5% | 位于螺旋 4 区，虽然罕见但同样导致内分泌敏感性下降。 |
治疗策略：克服耐药
- 选择性雌激素受体降解剂 (SERD)：
• 氟维司群： 传统肌注 SERD，但在 ESR1 突变患者中疗效有限。
• 艾拉司群： 首个 FDA 批准的口服 SERD。EMERALD 研究证明，对于 ESR1 突变患者，其 PFS 优于标准内分泌治疗。 - 联合治疗： 针对 ESR1 突变，临床常采用 SERD 联合 CDK4/6 抑制剂 或 mTOR 抑制剂（如依维莫司）以增强抗肿瘤活性。
学术参考文献与权威点评
[1] Toy W, et al. (2013). ESR1 ligand-binding domain mutations in metastatic breast cancer. Nature Genetics.
[里程碑研究]：首次通过外显子测序揭示了 ESR1 突变是导致 ER+ 乳腺癌后天耐药的关键驱动因素。
[2] Bidard FC, et al. (2022). Elacestrant vs Standard Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer (EMERALD). Journal of Clinical Oncology.
[临床新标杆]：III 期研究证实了口服 SERD 对 ESR1 突变人群的显著临床获益，直接推动了指南更新。
[3] NCCN Guidelines (2025). Breast Cancer, Version 1.
[指南推荐]：推荐对于内分泌治疗进展后的晚期 ER+ 患者进行 ESR1 突变检测，若阳性则优先考虑艾拉司群。