MEK1

MEK1（正式名：丝裂原活化蛋白激酶激酶 1）由位于 15q22.31 的 MAP2K1 基因编码。作为 MAPK 通路 的核心激酶，它在 RAS-RAF-MEK-ERK 信号级联中起到关键的“信号漏斗”作用。2026 年临床共识强调，MEK1 的激活型突变不仅驱动了 CFC 综合征 等发育异常，更是 黑色素瘤 和 结直肠癌 对 BRAF 抑制剂 产生获得性耐药的防御枢纽。

MEK1 (MAP2K1)

2026 分子诊断与治疗档案

MEK1 Kinase-Inhibitor
Complex Structure

核心结构：双特异性激酶口袋

基因与蛋白信息
Entrez ID	5604
HGNC 编号	6840
UniProt	Q02750
染色体位置	15q22.31
分子量	43.4 kDa (约 393 aa)
功能与定位
磷酸化位点	Ser218, Ser222
亚细胞定位	胞质 / 核质穿梭
上游激酶	BRAF, CRAF, ARAF
临床与药物 (2026)
核心抑制剂	曲美替尼 (Trametinib)
耐药突变	K57N, P124L, E203K
FDA 批准情况	联合用药一线标准 (SoC)

分子机制：信号通路的级联与整合

MEK1 的核心功能是作为双特异性激酶，将信号从细胞膜募集传导至细胞核。其独特的抑制与激活机制包括：

• 变构位点阻断： 大多数临床级 MEKi（如曲美替尼）结合在激酶结构域邻近的非 ATP 竞争性变构口袋。这种机制避免了由于 ATP 浓度波动导致的药效波动。
• 双残基磷酸化： MEK1 必须在 Ser218 和 Ser222 同时被磷酸化后才具有催化活性，这种“逻辑闸”机制确保了信号传导的保真度。
• 反馈抑制缺失： 在结直肠癌中，抑制 MEK 会打破对上游 EGFR 的负反馈抑制，导致下游信号的补偿性反弹。

2026 临床分层管理矩阵

变异类型	相关肿瘤表型	2026 最佳干预策略
BRAFi 获得性耐药	黑色素瘤 / 肺腺癌	垂直三联阻断（RAFi + MEKi + ERKi/SHP2i）。
CFC 综合征变异	发育性疾病 (RASopathies)	低剂量司美替尼维持治疗（Off-label，临床试验中）。
组织细胞增生	LCH / ECD (MAP2K1 突变)	考比替尼单药，ORR 维持在 80% 以上。

关键相关概念

变构抑制 • ERK 反馈调节 • DFG-out 构象 • 中浆性视网膜病变 • SHP2 抑制剂 • 肿瘤免疫重塑

       学术参考文献 [Academic Review]

[1] Crews CM, et al. (1992). The primary structure of MEK, a protein kinase that activates the ERK gene product. Science. 258:478-80. (经典发现史)

[2] Flaherty KT, et al. (2012/2026 Revision). Targeting the MAPK pathway in melanoma. NEJM. (MAPK 靶向治疗金标准)

[3] WHO Classification of Tumours Editorial Board (2025/2026). Molecular Pathology of Hematolymphoid Tumours. (包含组织细胞疾病最新指南)

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