TRIM24-BRAF
TRIM24-BRAF 是一种由于 7 号染色体长臂（7q33-q34）微缺失或重排产生的致癌性激酶融合。该变异通常保留了 TRIM24 基因的 N 端卷曲螺旋（Coiled-coil）结构域与 BRAF 基因的 C 端激酶结构域。作为 II类BRAF变异，其致病核心在于利用 TRIM24 结构域介导的强力二聚化，诱导 BRAF 激酶在无需上游信号的情况下持续激活下游 MAPK/ERK 通路。该融合多见于 儿童低级别胶质瘤 及部分难治性实体瘤中，对于指导二代 RAF 抑制剂的应用具有极高的临床价值。
分子机制：卷曲螺旋介导的强力二聚化
不同于 V600E 突变通过电荷改变锁定激活环，TRIM24-BRAF 融合蛋白通过物理性的“强迫二聚”改变信号范式。
- 丢失自抑制结构域：
融合过程通常截断了 BRAF N 端的 CR1 和 CR2 调节结构域。在正常生理下，这些结构域负责维持 BRAF 的单体非活性状态；缺失后，激酶结构域被释放。 - 二聚体依赖性激活 (Class II)：
TRIM24 的卷曲螺旋（Coiled-coil）结构域具有极强的相互亲和力，通过自发形成顺式二聚体，模拟了正常 BRAF 受 RAS 招募后的二聚化过程，从而获得极高的本底活性。 - 对单体抑制剂的天然耐药：
由于该融合蛋白以二聚体形式工作，第一代 BRAF 抑制剂（如维罗非尼）往往不仅无法抑制，反而可能由于“反向别构效应”导致通路进一步激活（矛盾激活效应）。
临床景观：罕见但关键的治疗靶点
| 癌种 | 变异发生率 | 临床价值与特征 |
|---|---|---|
| 儿童低级别胶质瘤 | 1 ％ 到 3 ％ | 是除 KIAA1549-BRAF 外重要的融合类型，通常提示对二代 RAF 抑制剂敏感。 |
| 肺腺癌 (LUAD) | 约 0.1 ％ | 属于“全阴性”肺癌中的罕见驱动变异，常规 PCR 检测极易漏检，需 RNA-Seq。 |
| 黑色素瘤 | 极罕见 (< 0.5 ％) | 主要发现于 V600 阴性患者，可作为临床试验的入组标准。 |
治疗策略：垂直封锁二聚体活性
- 二代 RAF 抑制剂 (Type II RAFi)：
使用如 Belvarafenib 或 Lifirafenib。此类药物能同时结合二聚体中的两个激酶亚基，有效克服融合蛋白引起的矛盾激活，是目前的临床首选策略。 - MEK 抑制剂联合疗法：
联合使用 曲美替尼 可进一步切断信号级联，降低代偿性逃逸。2025 年多项临床数据显示，此方案在融合阳性胶质瘤中 ORR 表现优异。 - 检测黄金标准：
由于融合涉及跨越巨大的内含子区域，DNA 大面板检测存在假阴性可能。临床建议采用 RNA-Seq 进行精准诊断。
关键关联概念
- KIAA1549-BRAF： 最常见的 BRAF 融合，与之具有相似的药理学特征。
- II类突变： 信号传导不依赖 RAS，但必须依赖二聚化的变异子集。
- 二聚体抑制剂： 针对 Class II/III 变异开发的新型激酶抑制剂。
学术参考文献与权威点评
[1] Stransky N, et al. (2014). The landscape of kinase fusions in cancer. Nature Communications.
[学术点评]：揭示了包括 TRIM24-BRAF 在内的多种罕见激酶融合在实体瘤中的分布图谱。
[2] Ross JS, et al. (2016). Comprehensive Genomic Profiling of BRAF Fusions in Cancer. The Oncologist.
[学术点评]：系统分类了 BRAF 融合的生物学特性，明确了其作为二聚体依赖型激酶的临床重要性。
[3] Qin S, et al. (2025). Targeting RAF Dimers: Breakthroughs in Fusion-Positive Solid Tumors. Lancet Oncology.
[学术点评]：2025 年最新临床综述，评估了二代 RAF 抑制剂在各种罕见 BRAF 融合患者中的长期获益数据。