嵌合抗原受体
嵌合抗原受体 (CAR)
[cite_start]嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，简称 CAR），是一种经基因工程合成的人工受体分子，旨在赋予免疫效应细胞（主要是 T细胞，近年扩展至 NK细胞 和巨噬细胞）以非 MHC（主要组织相容性复合体）限制性的方式特异性识别并杀伤肿瘤细胞的能力 [cite: 61, 62][cite_start]。CAR 分子通常由胞外抗原结合域（如 scFv 或 VHH）、跨膜域及胞内信号转导域串联组成。作为 过继性细胞治疗 (ACT) 的核心技术，CAR-T 疗法已在血液肿瘤中取得突破性进展，目前正通过引入纳米抗体等策略攻克实体瘤治疗瓶颈 [cite: 39, 40]。
结构域详解 (Structure Modules)
CAR 的设计遵循高度模块化的原则，主要由以下三个部分串联组成：
1. 胞外抗原结合域 (Ectodomain)
负责识别肿瘤表面特定抗原。
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● 传统设计： 使用单克隆抗体的单链可变片段（scFv）。缺点是尺寸较大且易聚集，限制了其在实体瘤基质中的穿透力 [cite: 72]。
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● 最新进展： 使用纳米抗体（VHH）。VHH 分子量仅约 15kDa，具有更强的组织穿透力、稳定性和低免疫原性 [cite: 73, 75][cite_start]。2026年的研究显示，基于人源化 VHH 构建的 CAR-T 细胞在胰腺癌模型中展现出优于 scFv 的疗效 [cite: 40, 47]。
2. 跨膜与铰链区 (Hinge & TM)
[cite_start]通常源自 CD8α 或 CD28 分子。它连接胞外和胞内域，提供受体在细胞膜上的柔韧性，直接影响 CAR 与抗原结合的构象和效率 [cite: 142]。
3. 胞内信号转导域 (Endodomain)
模拟 T 细胞活化的双信号系统：
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● 信号 1 (激活)： CD3ζ 链，提供 T 细胞活化的主信号 [cite: 142]。
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● 信号 2 (共刺激)： 如 4-1BB 或 OX40。共刺激域对于 T 细胞的增殖及细胞因子分泌至关重要。最新 VHH-CAR 设计中通过引入 OX40 显著增强了抗肿瘤活性 [cite: 142, 440]。
临床挑战与未来 (Challenges & Future)
[cite_start] [cite_start] [cite_start] [cite_start] [cite_start]| 挑战维度 | 具体问题 | 解决方案 (Future) |
|---|---|---|
| 实体瘤渗透 | PDAC 等肿瘤具有致密基质，传统 scFv CAR 难以进入深部 [cite: 63, 72]。 | VHH-CAR：利用纳米抗体小尺寸优势克服物理屏障 [cite: 73, 75]。 |
| 靶向毒性 | “脱靶”效应可能导致正常组织损伤。 | 选择高特异性靶点，如 Claudin 18.2 [cite: 64, 65]。 |
| 免疫排斥 | 鼠源性 CAR 可能诱导宿主抗药抗体 (ADA) [cite: 120]。 | 人源化改造 (Humanization) [cite: 44, 45]。 |
参考文献 (References)
[1] Xing Y, Shi G, Li Z, et al. (2026).
VHH-based CAR-T cells targeting Claudin 18.2 show high efficacy in pancreatic cancer models.
Frontiers in Immunology, 16:1638585.
[cite_start][核心文献] 本词条关于 VHH-CAR 结构优势（小分子量、高渗透性）及在胰腺癌中疗效的主要数据来源 [cite: 26, 27, 28]。
[2] Ingram JR, Schmidt FI, Ploegh HL. (2018).
Exploiting nanobodies' singular traits.
Annu Rev Immunol., 36:695-715.
[cite_start][学术综述] 权威综述，详细阐述了纳米抗体（VHH）相比传统抗体的独特生化特性 [cite: 772]。
[3] Maalej KM, et al. (2023).
CAR-cell therapy in the era of solid tumor treatment: current challenges and emerging therapeutic advances.
Mol Cancer., 22:20.
[cite_start][领域挑战] 系统总结了 CAR-T 治疗实体瘤面临的微环境抑制和靶点选择难题 [cite: 739, 740]。