超进展
超进展 (HPD) 的发生并非完全随机，越来越多的证据表明特定的基因组改变是诱发这一灾难性事件的核心驱动力。其中，MDM2/MDM4 家族扩增和 EGFR 突变被证实与免疫治疗后的 HPD 具有最强的相关性。其分子机制主要涉及 PD-1 阻断后 干扰素-γ (IFN-γ) 信号通路的异常激活，反常地促进了癌基因表达或免疫逃逸。为了规避 HPD 风险，临床上强烈建议对高危患者（如老年、多发转移）在免疫治疗前进行 NGS基因检测。对于携带上述高危变异的患者，应避免单药免疫治疗，转而优先考虑靶向治疗或联合化疗策略。
核心预警：引发 HPD 的基因黑名单
临床共识重点：MDM2 扩增与 EGFR 突变是目前证据最确凿的 HPD 预测因子。
| 基因变异 | 致病分子机制 | 临床风险与建议 |
|---|---|---|
| MDM2 / MDM4 扩增 |
干扰素悖论： MDM2 是一种干扰素刺激基因 (ISG)。PD-1 阻断激活 T 细胞释放 IFN-γ，后者反常地促进 MDM2 蛋白过表达。过量的 MDM2 会彻底降解抑癌蛋白 p53，导致肿瘤生长失控。 |
极高危。 |
| EGFR 突变 |
免疫荒漠： EGFR 驱动的肿瘤通常呈“冷肿瘤”表型（低 CD8+ T 细胞浸润）。ICI 治疗可能解除对其他促癌通路的抑制，或通过 Fc 受体介导巨噬细胞产生免疫抑制因子。 |
高危。 |
| 11q13 扩增 (CCND1/FGF3/4/19) |
该区域扩增常导致细胞周期调控失常（CCND1）和成纤维细胞生长因子（FGF）通路激活，由于机制复杂，常与多重耐药相关。 |
中高危。 |
| DNMT3A 变异 |
表观遗传调节因子。其突变可能导致 DNA 甲基化模式重编程，改变肿瘤免疫原性，促进免疫逃逸。 |
潜在风险。 |
临床规避：三步防御体系
鉴于 HPD 的不可逆性和高死亡率，“预防”远重于“治疗”。构建基于基因组学的防御体系是当前肿瘤免疫治疗的关键环节。
第一步：筛查 (Screening) —— 治疗前 NGS
对于所有拟行免疫治疗的晚期实体瘤患者，尤其是高龄 (>65岁)、多发转移或原发耐药复发者，必须进行 NGS 大 Panel 检测。
决策逻辑：
• 若发现 MDM2/4 扩增 → ❌ 剔除免疫单药，转向化疗或靶向。
• 若发现 EGFR 敏感突变 → ❌ 剔除免疫一线治疗，首选 TKI。
第二步：基线 (Baseline) —— 严格影像评估
必须在开始免疫治疗前 4周内 获得基线 CT/MRI 影像，并计算基线时的肿瘤生长速率 (TGR)。
目的： 许多所谓的 HPD 其实是肿瘤本身就在快速生长。只有确立了基线 TGR，才能在治疗后准确判断是否存在“加速”。
第三步：监测 (Monitoring) —— 早期复查
打破常规。对于携带潜在风险基因（如 11q13 扩增）但仍决定使用免疫治疗的患者，将首次影像学评估时间从传统的 12 周提前至 4-6 周。
预警信号： 若患者在治疗 2-3 周内出现疼痛加剧、呼吸困难或体力评分 (ECOG PS) 急剧下降，应立即行 CT 检查，不要等待预定时间。
学术参考文献与权威点评
[1] Kato S, et al. (2017). Hyperprogressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Acceleration of Growth Rate. Clinical Cancer Research. 2017;23(15):4242-4250.
[学术点评]：基石研究。这是第一篇明确将 MDM2/MDM4 扩增和 EGFR 突变确立为 HPD 基因组标志物的研究，奠定了 NGS 筛查的基础。
[2] Singavi AK, et al. (2017). Predictive biomarkers for hyperprogression (HP) in response to immune checkpoint inhibitors (ICI). Annals of Oncology. 2017;28(suppl_5):v403-v427.
[学术点评]：数据验证。进一步在泛癌种队列中验证了 MDM2 扩增与 HPD 的强相关性，并发现 11q13 扩增也是独立危险因素。
[3] Zhou N, et al. (2021). Mechanisms of Hyperprogressive Disease After Immune Checkpoint Inhibitor Therapy. Frontiers in Immunology. 2021;12:670185.
[学术点评]：机制综述。详细阐述了 IFN-γ 诱导 MDM2 表达从而降解 p53 的分子回路，为 MDM2 扩增患者禁用 PD-1 提供了理论解释。