BRAF
BRAF（B-Raf Proto-Oncogene, Serine/Threonine Kinase），全称为 鼠肉瘤滤过性毒菌致癌同源体 B1，是人类最重要的原癌基因之一。作为 RAF激酶家族 的成员，BRAF 蛋白在 MAPK/ERK信号通路 中扮演着核心的中继角色，负责将细胞膜上的信号（如来自 RAS 的信号）传递至细胞核，从而调控细胞生长、分化及存活。BRAF 突变（尤其是 V600E）是黑色素瘤、甲状腺癌和结直肠癌等多种恶性肿瘤的驱动因素，也是精准医疗中极为成功的治疗靶点。
通路与机制：MAPK 的核心枢纽
BRAF 蛋白位于细胞质中，是 RAS-RAF-MEK-ERK 级联反应的关键组分。该通路的正常生理功能是将胞外的生长因子信号传导至细胞核：
- 激活机制： 上游的 GTP 结合态 RAS 招募 BRAF 到细胞膜，诱导其构象改变并形成二聚体，从而激活其激酶活性。
- 级联反应： 活化的 BRAF 磷酸化并激活下游的 MEK1/MEK2，MEK 进而激活 ERK。
- 致癌模式： 致病性突变（如 V600E）模拟了磷酸化状态，导致 BRAF 无需 RAS 信号即可持续保持“开启”状态，驱动细胞无限增殖。
临床景观：V600E 的统治地位
BRAF 突变存在于约 7% 的人类恶性肿瘤中，但在特定癌种中比例极高。根据激酶活性和对 RAS 的依赖性，BRAF 突变通常被分为三类，其中 I 类突变临床意义最为重大：
| 癌种分布 | 核心突变位点 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 皮肤黑色素瘤 | V600E (~50-60%) V600K (~10-20%) |
发病率最高。对 BRAF 抑制剂单药或联合 MEK 抑制剂反应极佳，但易产生耐药。 |
| 甲状腺乳头状癌 (PTC) | V600E (~45%) | 与侵袭性较强、淋巴结转移和复发风险增加相关。 |
| 结直肠癌 (CRC) | V600E (~10%) | 预后极差的独立生物标志物。单药无效（因 EGFR 反馈性激活），需联合抗 EGFR 单抗治疗。 |
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | V600E (~2-4%) | 明确的靶向治疗指征，使用达拉非尼+曲美替尼组合。 |
靶向治疗：双靶阻断与耐药挑战
针对 BRAF V600 突变的治疗经历了从单药到联合用药的演变，旨在提高疗效并延缓耐药：
- BRAF 抑制剂 (BRAFi)： 代表药物包括 维莫非尼 (Vemurafenib)、达拉非尼 (Dabrafenib) 和 康奈非尼 (Encorafenib)。它们选择性抑制 V600 突变单体。
- MEK 抑制剂 (MEKi)： 包括 曲美替尼 (Trametinib) 和 考比替尼 (Cobimetinib)。
- 联合策略 (Golden Standard)： 临床标准推荐“BRAFi + MEKi”联合（如达拉非尼+曲美替尼）。这种组合不仅显著延长了无进展生存期 (PFS)，还通过阻断下游通路，减少了因 BRAFi 单药引起的矛盾性 MAPK 激活（Paradoxical MAPK Activation），从而降低了继发性皮肤鳞癌的风险。
学术参考文献与权威点评
[1] Davies H, et al. (2002). Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature.
[学术点评]：开创性研究，首次在超过 60% 的黑色素瘤中鉴定出 BRAF 突变，开启了 BRAF 靶向治疗时代。
[2] Chapman PB, et al. (2011). Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：BRIM-3 研究，确立了维莫非尼作为首个获批 BRAF 抑制剂在转移性黑色素瘤中的疗效优势。
[3] Kopetz S, et al. (2019). Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E–Mutated Colorectal Cancer. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：BEACON CRC 研究，证明了针对肠癌特殊的反馈回路，需采用“双靶”或“三靶”联合（抗 EGFR + BRAFi ± MEKi）方案。