ERBB2
ERBB2（Erb-B2 Receptor Tyrosine Kinase 2），临床常称为 HER2，是 EGFR（ErbB）家族的四个成员之一。与家族其他成员不同，HER2 是一种“孤儿受体”（Orphan Receptor），即它没有已知的直接结合配体。HER2 通过维持一种持续开放的构象，成为家族中其他成员（HER1, HER3, HER4）首选的异源二聚体结合伙伴。ERBB2 基因的扩增或过表达是约 15%-20% 乳腺癌以及部分胃癌的主要驱动因素，这使其成为实体瘤靶向治疗历史上最成功、药物类型最丰富的靶点之一。
结构与信号：最强的二聚化伙伴
HER2 的独特之处在于其胞外域始终处于“活化构象”，其二聚化臂（Dimerization Arm）完全暴露，无需配体结合。这使其极易与结合了配体的其他家族成员（特别是 HER3）形成异源二聚体。
- HER2-HER3 二聚体： 被认为是该家族中致癌信号最强的组合。HER2 提供强大的激酶活性，而 HER3 提供多个 PI3K 结合位点，共同强力激活 PI3K/AKT 和 MAPK 通路。
- 基因扩增： 在肿瘤细胞中，ERBB2 基因拷贝数往往增加几十倍，导致细胞膜上 HER2 蛋白密度极高（可达正常细胞的 100 倍），促使 HER2 自发形成同源二聚体并持续激活。
临床景观：从乳腺癌到泛癌种
ERBB2 的状态评估是乳腺癌和胃癌诊疗的必检项目。随着 ADC 药物的出现，治疗边界正在向“HER2 低表达”和变异型非小细胞肺癌拓展。
| 癌种分布 | 变异形式 | 临床意义 |
|---|---|---|
| HER2 阳性乳腺癌 | 基因扩增 / 过表达 (IHC 3+ 或 FISH+) | 曾是预后最差的亚型。目前拥有最完善的治疗体系（单抗、双靶、ADC），预后显著改善。 |
| HER2 低表达乳腺癌 | IHC 1+ 或 2+/FISH- | 新定义的临床亚型。新型 ADC 药物（T-DXd）利用“旁观者效应”在此类患者中取得了突破性疗效。 |
| 胃/食管胃结合部癌 | 基因扩增 (~15%) | 曲妥珠单抗联合化疗是一线标准方案。 |
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | Exon 20 插入突变 (~2%) | 不同于扩增，这是一种驱动基因突变。T-DXd 已获批用于治疗 HER2 突变型 NSCLC。 |
靶向治疗：药物类型的集大成者
针对 HER2 的药物研发引领了整个抗肿瘤药理学的发展，涵盖了单抗、双抗、小分子 TKI 和 ADC 四大类：
- 单克隆抗体： 曲妥珠单抗 (Trastuzumab) 是基石药物，结合结构域 IV；帕妥珠单抗 (Pertuzumab) 结合结构域 II，阻断二聚化。两者联用（“妥妥双靶”）是一线标准。
- 抗体偶联药物 (ADC)：
- T-DM1 (Kadcyla)： 早期 ADC 代表，用于二线治疗。
- T-DXd (德曲妥珠单抗/Enhertu)： 新一代 ADC，具有高药物抗体比（DAR=8）和可裂解连接子，凭借卓越疗效重塑了二线及低表达治疗格局。
- 小分子 TKI： 如 拉帕替尼、图卡替尼 (Tucatinib)。图卡替尼因其良好的入脑活性，成为 HER2 阳性脑转移患者的重要选择。
学术参考文献与权威点评
[1] Slamon DJ, et al. (1987). Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science.
[学术点评]：奠基之作，首次揭示了 HER2 扩增与乳腺癌不良预后之间的直接关联，开启了 HER2 靶向时代。
[2] Slamon DJ, et al. (2001). Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：证明了曲妥珠单抗联合化疗可显著延长转移性乳腺癌患者的生存期。
[3] Modi S, et al. (2022). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：DESTINY-Breast04 研究，具有划时代意义，首次证明抗 HER2 疗法在“HER2 低表达”人群中有效，重新定义了乳腺癌的分子分型。