KRAS抑制剂

KRAS抑制剂（英文名：KRAS Inhibitors）是一类专门针对KRAS蛋白突变体（特别是G12C突变）的小分子靶向药物。

长期以来，KRAS因其表面缺乏药物结合口袋而被视为“不可成药”（Undruggable）靶点。直到2013年发现其变构口袋（Switch-II pocket），第一代共价抑制剂才得以问世，打破了这一僵局。

适应症

目前获批的抑制剂主要针对携带 **KRAS G12C** 突变的晚期实体瘤：

• 非小细胞肺癌（NSCLC）：根据CSCO指南，是主要的治疗适应症。
• 结直肠癌（CRC）：通常作为后线治疗方案。
• 胰腺癌：部分药物处于临床试验阶段。

代表药物

已上市药物

• 索托拉西布（Sotorasib / AMG 510）：
  • 全球首个获批的KRAS G12C抑制剂。它能与突变的半胱氨酸残基形成不可逆共价键，将KRAS锁定在失活状态。 * 阿达格拉西布（Adagrasib / MRTX849）：
  • 具有较强的穿透血脑屏障能力，对脑转移患者有效。

治疗挑战

尽管取得了突破，但耐药性仍是主要挑战。主要机制包括：

1. 旁路激活：如MET扩增或EGFR信号的重新激活。 # 新发突变：如出现Y96D等阻碍药物结合的二次突变。