先天免疫
先天免疫（Innate Immunity），又称固有免疫或非特异性免疫，是生物体防御病原体入侵的第一道防线。与获得性免疫（适应性免疫）不同，先天免疫不依赖于基因重排产生的特异性受体，而是通过遗传编码的模式识别受体 (PRRs) 来快速识别病原体共有的保守分子特征（即 PAMPs）。先天免疫系统不仅包括物理屏障（皮肤、黏膜），还包含细胞组分（如巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞）和体液组分（如补体系统）。近代研究颠覆了“先天免疫无记忆”的传统认知，提出了“训练免疫” (Trained Immunity) 的概念，证明其通过表观遗传重编程亦可产生长期的防御增强效应。
识别机制：敌我识别的代码
先天免疫系统并不识别每一个具体的病原体，而是识别一类病原体共有的“身份证”。
- 模式识别受体 (PRRs)：
这是先天免疫细胞的“眼睛”。包括膜表面的 Toll样受体 (TLRs)、细胞质内的 NOD 样受体 (NLRs) 和识别胞质 DNA 的 cGAS-STING 通路。 - 识别对象 (PAMPs & DAMPs)：
PAMPs (病原体相关分子模式)： 微生物特有但宿主没有的结构，如革兰氏阴性菌的 LPS、病毒的双链 RNA。
DAMPs (损伤相关分子模式)： 宿主细胞受损或坏死时释放的内源性危险信号，如 ATP、HMGB1。这解释了为何无菌性损伤也能引发炎症。 - 效应机制：
一旦 PRR 被激活，即启动三大反应：1. 吞噬作用 (Phagocytosis) 直接清除病原；2. 炎症反应 (分泌 IL-1, IL-6, TNF-α) 招募援军；3. 抗病毒状态 (分泌 I 型干扰素)。
模式识别受体信号通路
细胞军团：各司其职
| 细胞类型 | 主要功能 | 独特技能 |
|---|---|---|
| 中性粒细胞 | 急性炎症先锋 | 数量最多，反应最快。除了吞噬，还能释放中性粒细胞胞外诱捕网 (NETs)，像撒网一样捕获细菌，但其死亡（NETosis）也会导致组织损伤。 |
| 巨噬细胞 | 吞噬、清理、调控 | 组织驻留的“清道夫”。具有极强的可塑性，可极化为促炎的 M1 型（杀菌）或抗炎的 M2 型（修复组织，但也可能促进肿瘤）。 |
| 树突状细胞 (DC) | 抗原提呈 (通讯兵) | 连接两道防线的桥梁。吞噬抗原后迁移至淋巴结，将抗原展示给 T 细胞，并分泌 IL-12 指挥适应性免疫的启动。 |
| NK细胞 | 杀伤病毒/肿瘤细胞 | 通过“丢失自我” (Missing Self) 机制识别 MHC-I 分子下调的异常细胞，不需要抗原预先致敏即可直接杀伤。 |
前沿颠覆：训练免疫 (Trained Immunity)
传统观点认为先天免疫没有记忆，但最新的研究（由 Mihai Netea 等人提出）推翻了这一教条。
- 机制： 并非通过基因重排（如 T/B 细胞），而是通过表观遗传重编程（Epigenetic reprogramming）和代谢重塑。经历过第一次感染（如接种 卡介苗 BCG 或 β-葡聚糖刺激）的单核/巨噬细胞，其染色质结构保持开放状态。
- 后果： 当再次遇到（即使是无关的）病原体时，这些“受过训练”的细胞能产生更强、更快的促炎反应。
- 临床意义： 解释了为什么卡介苗能提供非特异性的抗病毒保护（如减少呼吸道感染）。目前正尝试利用此机制增强抗肿瘤免疫。
临床景观：从炎症风暴到免疫治疗
先天免疫在肿瘤治疗中的新角色
过去的肿瘤免疫治疗主要聚焦于 T 细胞（如 PD-1/PD-L1 抑制剂）。现在人们意识到，没有先天免疫的启动，T 细胞就是“无源之水”。
- STING 激动剂： 模拟细胞内 DNA 病毒感染信号，强力激活 I 型干扰素，将“冷肿瘤”变热。
- CD47 阻断剂： 阻断肿瘤细胞发出的“别吃我”信号，恢复巨噬细胞对肿瘤的吞噬能力。
- TLR 激动剂： 作为肿瘤疫苗的佐剂，增强抗原提呈效率。
学术参考文献与权威点评
[1] Janeway CA Jr. (1989). Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology.
[学术点评]：理论基石。Janeway 在这篇具有远见卓识的文章中首次提出了“模式识别受体” (PRR) 的概念，预测了先天免疫必须能够识别病原体的保守特征，从而启动适应性免疫。
[2] Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA Jr. (1997). A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature.
[学术点评]：发现与验证。克隆了人类 Toll 样受体 (TLR4)，证实了 PRR 的存在及其激活适应性免疫信号的能力，直接促成了 2011 年诺贝尔生理学或医学奖的诞生。
[3] Netea MG, et al. (2011). Trained immunity: A program of innate immune memory in health and disease. Science.
[学术点评]：范式转移。正式提出了“训练免疫”概念，打破了先天免疫缺乏记忆的传统教条，揭示了单核细胞通过表观遗传重编程对抗感染和肿瘤的长期保护机制。
[4] Iwasaki A, Medzhitov R. (2015). Control of adaptive immunity by the innate immune system. Nature Immunology.
[学术点评]：权威综述。系统阐述了先天免疫如何通过树突状细胞、细胞因子（如 IL-12）和共刺激分子来决定适应性免疫反应的类型（Th1/Th2/Th17）和强度。