结直肠癌
结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是起源于结肠或直肠上皮组织的恶性肿瘤，也是全球第三大常见癌症。它通常由良性的腺瘤性息肉（Polyps）经过多年的多步骤基因突变积累发展而来。
现代医学已将 CRC 定义为一种高度异质性的疾病。根据分子特征，它主要被分为不同的亚型，如微卫星不稳定型 (MSI-H)、染色体不稳定型 (CIN) 以及 CpG 岛甲基化表型 (CIMP)。这种分子分类直接决定了治疗策略：例如，RAS 野生型患者可获益于抗 EGFR 治疗，BRAF V600E 突变患者需采用双靶向联合方案，而 MSI-H 患者则是免疫检查点抑制剂的优势人群。
发病机制：经典与非经典通路
结直肠癌的发生并非单一路径，目前公认主要有两条截然不同的分子演化途径：
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1. 染色体不稳定 (CIN) 通路（经典途径）：
约占 70-85%。遵循经典的 "Fearon-Vogelstein" 模型：正常上皮 → APC 失活（启动早期腺瘤）→ KRAS 激活（促进生长）→ TP53 失活（恶性转化）→ 癌。这类肿瘤通常是微卫星稳定（MSS）的，预后与分期密切相关。 -
2. 锯齿状通路 (Serrated Pathway) / CIMP：
约占 15-20%。主要通过 CpG 岛甲基化表型（CIMP）沉默抑癌基因。这一通路常与 BRAF V600E 突变密切相关，且多发生在右半结肠。如果伴有 MLH1 甲基化，会导致微卫星高度不稳定（MSI-H）。 -
3. 微卫星不稳定 (MSI) 通路：
由于错配修复（MMR）蛋白的功能缺失，导致 DNA 复制错误积累。MSI-H 肿瘤具有极高的肿瘤突变负荷（TMB-H），产生大量新抗原，因此对 PD-1/PD-L1 免疫治疗反应极佳。
精准治疗：基于分子标志物的分层
[Image of colorectal cancer stages]
晚期转移性结直肠癌（mCRC）的治疗已进入精准医疗时代，"一刀切"的化疗方案已不再是唯一选择。
| 分子特征 | 推荐靶向/免疫药物 | 备注与机制 |
|---|---|---|
| RAS / BRAF 野生型 | 抗 EGFR 单抗 (西妥昔单抗 / 帕尼单抗) |
仅在 RAS/BRAF 下游无突变时，阻断上游 EGFR 才有效。左半结肠获益更显著。 |
| BRAF V600E 突变 | 双靶向联合 (恩考芬尼 + 西妥昔单抗) |
单药无效。必须联用 EGFR 抗体以阻断 反馈性激活 回路 (BEACON 方案)。 |
| dMMR / MSI-H | 免疫检查点抑制剂 (帕博利珠单抗 / 纳武利尤单抗) |
无论既往治疗史如何，MSI-H 患者一线使用免疫治疗优于化疗 (KEYNOTE-177)。 |
| HER2 扩增 (RAS WT) | 双抗 HER2 疗法 (曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗等) |
针对 RAS 野生型但抗 EGFR 耐药的患者群体。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Fearon ER, Vogelstein B. (1990). A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell.
[点评]：癌症遗传学的奠基之作，提出了著名的“腺瘤-腺癌”基因突变序列模型。
[2] André T, et al. (2020). Pembrolizumab in Microsatellite-Instability–High Advanced Colorectal Cancer. New England Journal of Medicine.
[点评]：KEYNOTE-177 研究，确立了免疫治疗在 MSI-H mCRC 一线治疗中的优越地位，改变了临床实践。
[3] Kopetz S, et al. (2019). Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E–Mutated Colorectal Cancer. New England Journal of Medicine.
[点评]：BEACON CRC 研究，证明了靶向联合治疗（无化疗方案）在 BRAF 突变难治性肠癌中的生存获益。