PARP捕获
PARP 捕获（PARP Trapping）是 PARP 抑制剂（PARPi）发挥细胞毒性作用的一种独特且强效的分子机制，其杀伤力远超单纯的酶活性抑制（Catalytic Inhibition）。该机制指药物分子结合到 PARP 蛋白（主要是 PARP1）的 NAD+ 结合口袋后，诱导 PARP 蛋白构象改变，使其像“手铐”一样紧紧锁死在 DNA 单链断裂（SSB）位点上，无法脱落。这种稳定的“DNA-PARP-药物”复合物形成了一个物理性的分子路障（Molecular Roadblock），阻碍 DNA 复制叉的推进，导致复制叉崩塌和致命的 DNA 双链断裂 (DSB)。PARP 捕获能力的强弱是区分不同 PARP 抑制剂临床效力和毒性的核心指标。
分子机制：从修复工到路障
要理解“捕获”，首先要理解 PARP1 的正常工作循环与药物干扰后的区别：
正常循环 vs. 捕获状态
- 正常修复： PARP1 识别 DNA 单链断裂 -> 结合 DNA -> 利用 NAD+ 进行自身多聚 ADP 核糖化 (PARylation) -> 负电荷排斥导致 PARP1 从 DNA 上脱落 -> 招募修复酶。
- 催化抑制： 药物阻止了 PARylation，PARP1 无法自我修饰，但这并不一定导致它“卡”在 DNA 上。
- 捕获 (Trapping)： 强效 PARP 抑制剂通过变构效应，增强了 PARP1 与 DNA 的亲和力，或者阻止了其脱落所需的构象变化。PARP1 被锁死在 DNA 上，形成物理障碍。当 DNA 复制机器（复制叉）运行到此处时，会发生碰撞并崩塌，产生致命的双链断裂。
捕获能力的层级 (The Murai Ranking)
美国国家癌症研究所 (NCI) 的 Junko Murai 和 Yves Pommier 团队在 2012-2014 年发表的经典论文中，首次定量了不同 PARP 抑制剂的捕获能力。这一发现彻底改变了对该类药物的认知：
| 药物 | 相对捕获效力 | 临床每日剂量 |
|---|---|---|
| 塔拉唑帕利 | ~100 (基准) | 1 mg |
| 尼拉帕利 | ~2-5 | 200-300 mg |
| 奥拉帕利 | ~1 | 600 mg |
| 维利帕利 | 极弱 (<0.1) | 800 mg (需联合化疗) |
*注：捕获能力与细胞毒性正相关，因此塔拉唑帕利的剂量极低，而维利帕利几乎只有酶抑制作用，毒性低，适合联合高剂量化疗。
临床双刃剑：疗效与毒性
PARP 捕获是高效抗癌的关键，但也是毒性的主要来源：
- 疗效： 捕获能力越强，对 BRCA 突变肿瘤的合成致死效应越显著。这解释了为何塔拉唑帕利在单药治疗中表现出色。
- 毒性： 骨髓造血细胞更新快，依赖 DNA 复制。PARP-DNA 复合物阻碍了造血细胞的复制，导致贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。因此，强捕获剂（如塔拉唑帕利）的骨髓抑制往往比弱捕获剂更严重，且难以与全剂量化疗联用。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Murai J, et al. (2012). Trapping of PARP1 and PARP2 by Clinical PARP Inhibitors. Cancer Research.
[点评]：历史性发现。Yves Pommier 团队首次区分了催化抑制和捕获机制，并证明捕获是细胞毒性的主要来源。
[2] Murai J, et al. (2014). Stereospecific PARP Trapping by BMN 673 and Comparison with Olaparib and Rucaparib. Molecular Cancer Therapeutics.
[点评]：建立了著名的“Murai Ranking”，确立了塔拉唑帕利（BMN 673）作为最强 PARP 捕获剂的地位。
[3] Pommier Y, et al. (2016). Laying a trap to kill cancer cells: PARP inhibitors and their mechanisms of action. Science Translational Medicine.
[点评]：权威综述，详细阐述了 PARP 捕获的分子结构基础及其对临床用药策略（单药 vs 联用）的指导意义。