G 蛋白偶联受体
G 蛋白偶联受体**（**G Protein-Coupled Receptors**，简称 **GPCRs**）是真核细胞中种类最多、分布最广的膜蛋白受体超家族。其共同的结构特征是含有一条连续的、**七次跨膜 α-螺旋**（7TM）构成的多肽链。这些受体能识别从光子、气味分子到大分子蛋白质在内的多样化胞外信号，并通过偶联胞内的 **异三聚体 G 蛋白** 将信息转化为胞内生化反应。**GPCRs** 几乎参与了人体所有的生理活动，包括视觉、嗅觉、自主神经调节及代谢平衡，是现代药物研发领域中最重要的靶点家族。
核心机制：跨膜变构与 G 蛋白循环
GPCRs 的信号传递遵循一套精密的分子“开关”逻辑，核心在于受体构象的变构效应：
- 配体诱导激活： 当配体进入受体胞外的结合位点（正向位点）时，会打破跨膜螺旋间的离子键锁定，诱导受体向胞内端发生构象偏移，暴露与 G 蛋白结合的口袋。
- 核苷酸交换与解离： 受体作为 鸟苷酸交换因子（GEF），促使偶联的 $G\alpha$ 亚基释放 GDP 并结合 GTP。随后，$G\alpha$-GTP 与 $G\beta\gamma$ 复合体发生解离，分别激活下游效应酶（如 腺苷酸环化酶 或 磷脂酶 C）。
- 信号终止与脱敏： $G\alpha$ 通过内源性 GTP 酶活性将 GTP 水解为 GDP 以回位。受体则由 GRK 磷酸化，进而募集 抑制蛋白（Arrestin），阻断信号并介导受体内吞。
临床矩阵：GPCR 亚家族分类及药物干预范例
| 亚家族 | 结构特征 | 典型受体 | 相关临床药物 |
|---|---|---|---|
| A 类 (Rhodopsin) | 螺旋内含有高度保守的主序，配体结合口袋较深。 | 阿片受体, 多巴胺受体 | 沙丁胺醇, 吗啡 |
| B 类 (Secretin) | 具有较大的细胞外 N 端结构域。 | GLP-1 受体, PTH 受体 | 司美格鲁肽, 利拉鲁肽 |
| C 类 (Glutamate) | 拥有巨大的“捕蝇草”状 N 端。 | 代谢型谷氨酸受体, 钙敏感受体 | 西那卡塞 |
治疗策略：从正向拮抗到偏向性信号
当前针对 GPCR 的药物研发正经历范式转移：
- 正向/变构调节： 传统药物多竞争配体口袋（Orthosteric），而新型药物侧重 变构调节剂（Allosteric），通过结合受体侧缘改变其对内源性配体的亲和力，具有更好的亚型选择性。
- 偏向性激动 (Biased Agonism)： 旨在筛选仅激活 G 蛋白通路而避开 Arrestin 通路（或反之）的配体。例如在镇痛药研发中，旨在保留 Gi 介导的镇痛效果，避开 Arrestin 介导的呼吸抑制。
- 孤儿受体去孤儿化： 针对尚未明确配体的 孤儿 GPCRs 进行药物发现，这被视为未来新药研发的蓝海。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Rosenbaum DM, et al. (2009). The structure and function of G-protein-coupled receptors. Nature. 459(7245):356-63.
[学术点评]：该项经典文献详述了 7TM 结构的生物物理特性，是现代 GPCR 研究的奠基石。
[2] Hauser AS, et al. (2017). Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：[Academic Review] 该综述系统梳理了全球 GPCR 药物的研发现状，指出了偏向性配体与变构调节的巨大前景。