KRAS G12C

KRAS G12C 是指 KRAS 原癌基因第 2 号外显子第 12 密码子发生的特定单点突变，即甘氨酸（Glycine）被半胱氨酸（Cysteine）取代。这一突变曾因 KRAS 蛋白表面光滑、缺乏药物结合口袋而被医学界视为“不可成药”（Undruggable）长达 40 年。直到科学家发现了 KRAS 蛋白表面的隐蔽口袋（Switch-II Pocket），并利用 G12C 突变特有的半胱氨酸残基设计出共价抑制剂，才彻底改写了这一领域的治疗历史。目前，它是 NSCLC 中最常见的 KRAS 突变亚型。

KRAS G12C

Targeted Mutation (点击展开)

               [Image:KRAS_G12C_covalent_inhibitor_binding_switch_II_pocket]

机制：利用半胱氨酸进行共价锁定

靶点特征
基因位点	Exon 2, Codon 12
突变本质	Gly (G) → Cys (C)
关键口袋	Switch-II Pocket (S-IIP)
流行病学
NSCLC (肺癌)	~13% (最常见亚型)
CRC (肠癌)	~3% (较少见)
吸烟相关性	强相关 (吸烟者高发)
上市药物
Amgen	索托拉西布 (Sotorasib)
Mirati/BMS	阿达格拉西布 (Adagrasib)

从“不可成药”到“共价锁定”

KRAS 曾是肿瘤药研发的“坟墓”。它与 GTP（三磷酸鸟苷）的结合亲和力极高（皮摩尔级），且表面平滑如球，没有适合小分子结合的深口袋。G12C 抑制剂的成功依赖于两个关键发现：

• Switch-II 口袋的发现： 加州大学旧金山分校（UCSF）的 Kevan Shokat 教授发现，当 KRAS 处于非活性状态（GDP结合态）时，其表面会短暂开启一个小裂缝，即 Switch-II Pocket (S-IIP)。
• 半胱氨酸的诱饵： G12C 突变引入了一个活泼的半胱氨酸残基。科学家设计了带有丙烯酰胺“弹头”的小分子，能穿过 S-IIP 口袋，与该半胱氨酸发生不可逆的共价结合。
• GDP 锁定 (Trap)： 药物结合后，将 KRAS 蛋白“锁死”在非活性的 GDP 结合构象，使其无法与 GTP 结合，从而阻断了下游 MAPK通路 (RAF-MEK-ERK) 的激活。

肺癌 vs 肠癌：不同的战场

特征	非小细胞肺癌 (NSCLC)	结直肠癌 (CRC)
单药疗效	有效 (ORR ~37-43%)	微弱 (ORR < 10%)
耐药原因	主要为靶点突变或旁路激活	显著的 EGFR 反馈性激活
治疗策略	二线单药治疗 (Sotorasib/Adagrasib)	联合治疗 (必须联用 西妥昔单抗)

耐药机制：道高一尺

虽然初期疗效显著，但大多数患者会在一年内产生耐药。主要机制包括：

• 口袋突变： 如 Y96D 突变，位于 Switch-II 口袋，阻碍药物结合（类似 EGFR 的 T790M）。
• 适应性反馈 (Feedback)： KRAS 被抑制后，细胞解除负反馈，大量激活上游 RTK（如 MET扩增、EGFR 激活），通过 SHP2 重新激活野生型 RAS。
• 下游/旁路： BRAF、MEK、PI3K 突变或扩增。

       学术参考文献 [Academic Review]
       

[1] Ostrem JM, et al. (2013). K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature.
[点评]：Kevan Shokat 团队的奠基之作，首次发现了 Switch-II 口袋并设计了共价抑制剂，打破了 KRAS 不可成药的魔咒。

[2] Canon J, et al. (2019). The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature.
[点评]：Amgen 团队发表 Sotorasib 的临床前及早期临床数据，展示了其抑制肿瘤及激活免疫的双重作用。

[3] Hallin J, et al. (2020). The KRASG12C Inhibitor MRTX849 Provides Insight toward Therapeutic Susceptibility... Cancer Discovery.
[点评]：Mirati 团队详细阐述了 Adagrasib 的研发历程及其优化的药代动力学特性。

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