“L1196M”的版本间的差异

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         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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             <strong>[[L1196M]]</strong> 是<strong>[[间变性淋巴瘤激酶]]</strong>（<strong>[[Anaplastic Lymphoma Kinase]]</strong>，<strong>[[ALK]]</strong>）激酶结构域中最具代表性的<strong>[[看门人突变]]</strong>（<strong>[[Gatekeeper Mutation]]</strong>）。该突变通常发生于<strong>[[非小细胞肺癌]]</strong>（<strong>[[Non-Small Cell Lung Cancer]]</strong>，<strong>[[NSCLC]]</strong>）患者接受第一代 <strong>[[ALK抑制剂]]</strong> <strong>[[克唑替尼]]</strong>（<strong>[[Crizotinib]]</strong>）治疗后的 <strong>[[获得性耐药]]</strong>（<strong>[[Acquired Resistance]]</strong>）阶段。通过将 1196 位的 <strong>[[亮氨酸]]</strong>（<strong>[[Leucine]]</strong>）替换为 <strong>[[甲硫氨酸]]</strong>（<strong>[[Methionine]]</strong>），该突变在 <strong>[[ATP 结合口袋]]</strong> 处产生 <strong>[[空间位阻]]</strong>，从而阻碍药物结合。虽然 <strong>[[L1196M]]</strong> 对一代药物具有高度耐药性，但其对第二代药物 <strong>[[阿来替尼]]</strong>（<strong>[[Alectinib]]</strong>）及第三代药物 <strong>[[劳拉替尼]]</strong>（<strong>[[Lorlatinib]]</strong>）仍保持较好的敏感性。
+
             <strong>L1196M</strong> 是 <strong>[[ALK]]</strong>（Anaplastic Lymphoma Kinase）激酶结构域中的一种错义突变，被称为 ALK 基因的<strong>“守门员突变”</strong>（Gatekeeper Mutation）。它约占 ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者对第一代抑制剂<strong>[[克唑替尼]]</strong>（Crizotinib）获得性耐药机制的 7% ~ 10%。该突变在功能上与 EGFR 基因的 <strong>[[T790M]]</strong> 突变高度相似：通过引入侧链较大的氨基酸（甲硫氨酸），产生<strong>空间位阻</strong>，阻碍克唑替尼结合，但通常对第二代（如阿来替尼、布格替尼）和第三代（洛拉替尼）ALK 抑制剂保持敏感。
 
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     <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
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     <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
 
          
 
          
 
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         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
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             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">L1196M 突变</div>
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             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">L1196M</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Gatekeeper Mutation: [[ALK]] · 点击展开详情</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">ALK Gatekeeper Mutation (点击展开)</div>
 
         </div>
 
         </div>
 
          
 
          
 
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             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
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                 <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
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                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
−
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">[[Gatekeeper]] Structure Map</div>
+
                    [[Image:ALK_L1196M_mutation_structure_steric_hindrance.png|100px|L1196M 空间位阻示意图]]
 
                 </div>
 
                 </div>
−
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">[[ALK]] 激酶区关键突变</div>
+
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">阻挡一代药，放行二代药</div>
 
             </div>
 
             </div>
  
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">受累[[基因]]</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">所属基因</th>
−
                     <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[ALK]]</strong></td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>[[ALK]]</strong> (Exon 23)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[Entrez ID]]</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">突变类型</th>
−
                     <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">238</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">错义突变 (Missense)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[HGNC ID]]</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">氨基酸改变</th>
−
                     <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">427</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Leu1196 → Met</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[UniProt ID]]</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">功能分类</th>
−
                     <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Q9UM73</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>守门员突变</strong> (Gatekeeper)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">突变发生率</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">耐药药物</th>
−
                     <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">一代耐药中约 7%-20%</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">[[克唑替尼]]</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">敏感药物</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #166534;">阿来替尼, 布格替尼<br>洛拉替尼, 恩沙替尼</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">主要敏感药物</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">相似突变</th>
−
                     <td style="padding: 10px 12px;">[[Alectinib]] / [[Lorlatinib]]</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">EGFR <strong>[[T790M]]</strong><br>BCR-ABL <strong>[[T315I]]</strong></td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
             </table>
 
             </table>
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     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：看门人位点的空间重塑</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：空间位阻 (Steric Hindrance)</h2>
 +
   
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         <strong>[[L1196M]]</strong> 突变的致病机制主要体现在激酶结构域 <strong>[[ATP 结合口袋]]</strong> 的物理构象改变：
+
         L1196 位于 ALK 激酶结构域 ATP 结合口袋的深处，被称为“守门员”位置（Gatekeeper position），控制着抑制剂进入疏水后袋（Hydrophobic back pocket）的通道。
 
     </p>
 
     </p>
 +
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>空间位阻效应：</strong> 1196 位点被称为“看门人”，它控制着进入激酶内部疏水口袋的通道。当侧链较小的 <strong>[[亮氨酸]]</strong> 被体积更大的 <strong>[[甲硫氨酸]]</strong> 取代时，产生的 <strong>[[空间位阻]]</strong> 直接排斥 <strong>[[克唑替尼]]</strong> 的结合。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>正常状态 (L1196)：</strong> 野生型的<strong>亮氨酸</strong> (Leucine) 侧链较小，允许克唑替尼等 I 型抑制剂顺利进入结合口袋。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ATP 亲和力竞争：</strong> 该突变增强了激酶对 <strong>[[ATP]]</strong> 的亲和力。在生理条件下，这种高亲和力意味着小分子抑制剂需要更高的 <strong>[[IC50]]</strong> 浓度才能竞争性地抑制激酶活性。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>突变状态 (1196M)：</strong> 突变为<strong>甲硫氨酸</strong> (Methionine) 后，侧链体积变大且更长。这种庞大的侧链伸入 ATP 结合口袋，产生了直接的<strong>空间位阻</strong>，在物理上把克唑替尼“挤”了出去，导致药物亲和力下降数百倍。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>二代药的克服：</strong> 第二代抑制剂如 <strong>[[阿来替尼]]</strong> (<strong>[[Alectinib]]</strong>) 和 <strong>[[布格替尼]]</strong> (<strong>[[Brigatinib]]</strong>) 通过改变分子构象，能够巧妙地绕过甲硫氨酸侧链，从而恢复对激酶的抑制。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>二代药的对策：</strong> 阿来替尼和布格替尼等药物具有更灵活的分子骨架或不同的结合模式，能够绕过或容忍这个突出的甲硫氨酸侧链，因此仍能保持对 L1196M 的抑制活性。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：各代抑制剂对 L1196M 的效力对比</h2>
+
     <h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #9f1239; font-weight: bold;">临床策略：从一代到三代</h2>
−
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
+
    <div style="background-color: #fff5f5; border-left: 5px solid #e11d48; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
 +
        <h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em;">并非“不可战胜”的耐药</h3>
 +
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
 +
            与“溶剂前沿突变” G1202R 导致的广泛耐药不同，L1196M 属于相对“温和”的耐药突变，大多数二代 ALK-TKI 都能有效控制。
 +
        </p>
 +
    </div>
 +
 
 +
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">药物级别</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">药物代次</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">代表药物 (英文名)</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 30%;">针对 L1196M 的活性</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">对 L1196M 的活性状态</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 45%;">临床建议</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第一代 TKI</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第一代<br>([[克唑替尼]])</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[克唑替尼]]</strong> (<strong>[[Crizotinib]]</strong>)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;"><strong>耐药</strong> (Resistant)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;"><strong>高度耐药</strong> (主耐药位点)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">L1196M 是其主要耐药机制之一，需换药。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第二代 TKI</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第二代<br>([[阿来替尼]] / [[塞瑞替尼]])</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[阿来替尼]]</strong> (<strong>[[Alectinib]]</strong>)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #166534;"><strong>敏感</strong> (Sensitive)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #166534;"><strong>敏感</strong> (有效克服)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>首选方案</strong>。阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼均有较好的抑制数据（IC50 较低）。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第二代 TKI</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第三代<br>([[洛拉替尼]])</td>
−
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[布格替尼]]</strong> (<strong>[[Brigatinib]]</strong>)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #166534;"><strong>高度敏感</strong> (Highly Active)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #166534;"><strong>强效敏感</strong></td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">作为保底方案。通常在二代药物再次耐药（如出现 G1202R）后使用。</td>
−
            </tr>
 
−
            <tr>
 
−
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第三代 TKI</td>
 
−
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[劳拉替尼]]</strong> (<strong>[[Lorlatinib]]</strong>)</td>
 
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #166534;"><strong>强效敏感</strong></td>
 
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：耐药后的序贯管理</h2>
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     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
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    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>动态监测机制：</strong> 当使用 <strong>[[克唑替尼]]</strong> 治疗进展时，推荐及时进行 <strong>[[二代测序]]</strong> (<strong>[[NGS]]</strong>) 或 <strong>[[液体活检]]</strong> (<strong>[[ctDNA检测]]</strong>) 以鉴定是否存在 <strong>[[L1196M]]</strong>。</li>
 
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>药物更换决策：</strong> 一旦确认存在 <strong>[[L1196M]]</strong> 单突变，临床路径应迅速向 <strong>[[阿来替尼]]</strong>、<strong>[[布格替尼]]</strong> 或 <strong>[[劳拉替尼]]</strong> 转移，以恢复分子水平的 <strong>[[缓解]]</strong>。</li>
 
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>脑转移关注：</strong> 由于 <strong>[[L1196M]]</strong> 常伴随较高的 <strong>[[脑转移]]</strong> 风险，选择具有高 <strong>[[血脑屏障]]</strong> 穿透能力的药物（如 <strong>[[劳拉替尼]]</strong>）具有显著优势。</li>
 
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    </ul>
 
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    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
 
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        <h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3>
 
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        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
 
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            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[看门人突变]]</strong> (<strong>[[Gatekeeper Mutation]]</strong>)：控制激酶口袋准入的核心残基突变，是多种 <strong>[[TKI]]</strong> 耐药的共性机制。</div>
 
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            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[G1202R]]</strong>：<strong>[[ALK]]</strong> 的 <strong>[[溶剂前沿突变]]</strong>，比 <strong>[[L1196M]]</strong> 更难处理，常导致二代药耐药。</div>
 
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            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[劳拉替尼]]</strong> (<strong>[[Lorlatinib]]</strong>)：目前唯一能同时覆盖 <strong>[[L1196M]]</strong> 和 <strong>[[G1202R]]</strong> 的已上市抑制剂。</div>
 
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            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[复合突变]]</strong> (<strong>[[Compound Mutation]]</strong>)：长期治疗后出现的多个 <strong>[[ALK]]</strong> 激酶域突变的集合。</div>
 
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        </div>
 
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    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;">
 
 
         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
 
         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
 
          
 
          
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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             [1] <strong>Gainor JF, et al.</strong> <em>Molecular Mechanisms of Resistance to Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong>.<br>
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             [1] <strong>Katayama R, et al. (2012).</strong> <em>Mechanisms of acquired crizotinib resistance in ALK-rearranged lung cancers.</em> <strong>[[Science Translational Medicine]]</strong>.<br>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：该研究详述了包括 <strong>[[L1196M]]</strong> 在内的 <strong>[[ALK]]</strong> 激酶域突变对临床决策的影响。</span>
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             <span style="color: #475569;">[机制奠基]：首次全面解析了 ALK 激酶域的耐药突变谱，确认 L1196M 为最常见的守门员突变，并阐述了其空间位阻机制。</span>
 
         </p>
 
         </p>
  
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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             [2] <strong>Shaw AT, et al.</strong> <em>Crizotinib in ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer.</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong> (<strong>[[NEJM]]</strong>).<br>
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             [2] <strong>Gainor JF, et al. (2016).</strong> <em>Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong>.<br>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：该研究揭示了一代药物耐药的演化规律，确认 <strong>[[L1196M]]</strong> 为最核心的获得性抗性位点。</span>
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            <span style="color: #475569;">[临床数据]：大规模活检队列研究，显示 L1196M 在克唑替尼耐药患者中的检出率约为 7%，且通常对二代药物敏感。</span>
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        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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            [3] <strong>Solomon BJ, et al. (2018).</strong> <em>Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer.</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong>.<br>
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             <span style="color: #475569;">[治疗策略]：证实了洛拉替尼对包括 L1196M 在内的多种 ALK 突变具有广谱且强效的抑制作用。</span>
 
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     <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
 
     <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
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         <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
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         <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
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             L1196M 突变 · 知识图谱导航
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             L1196M · 知识图谱
 
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         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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                 <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">[[ALK]]突变集</td>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联基因</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[L1196M]] • [[G1202R]] • [[F1174L]] • [[I1171T]] • [[S1206Y]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[ALK]]</strong> (NSCLC 钻石突变)</td>
 
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                 <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">敏感药物</td>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">类似机制</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[Alectinib]] • [[Brigatinib]] • [[Lorlatinib]] • [[Ceritinib]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">EGFR <strong>[[T790M]]</strong> • BCR-ABL T315I • ROS1 L2026M</td>
 
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                 <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">临床术语</td>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">更强耐药</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[看门人突变]] • [[耐药机制]] • [[序贯治疗]] • [[IC50]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[G1202R]]</strong> (溶剂前沿突变，需三代药)</td>
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">治疗药物</td>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[阿来替尼]] • [[布格替尼]] • [[洛拉替尼]]</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
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2026年1月25日 (日) 09:11的最新版本

L1196M 是 ALK（Anaplastic Lymphoma Kinase）激酶结构域中的一种错义突变，被称为 ALK 基因的“守门员突变”（Gatekeeper Mutation）。它约占 ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者对第一代抑制剂克唑替尼（Crizotinib）获得性耐药机制的 7% ~ 10%。该突变在功能上与 EGFR 基因的 T790M 突变高度相似：通过引入侧链较大的氨基酸（甲硫氨酸），产生空间位阻，阻碍克唑替尼结合，但通常对第二代（如阿来替尼、布格替尼）和第三代（洛拉替尼）ALK 抑制剂保持敏感。

L1196M
ALK Gatekeeper Mutation (点击展开)
阻挡一代药，放行二代药
所属基因 ALK (Exon 23)
突变类型 错义突变 (Missense)
氨基酸改变 Leu1196 → Met
功能分类 守门员突变 (Gatekeeper)
耐药药物 克唑替尼
敏感药物 阿来替尼, 布格替尼
洛拉替尼, 恩沙替尼
相似突变 EGFR T790M
BCR-ABL T315I

分子机制：空间位阻 (Steric Hindrance)

L1196 位于 ALK 激酶结构域 ATP 结合口袋的深处，被称为“守门员”位置（Gatekeeper position），控制着抑制剂进入疏水后袋（Hydrophobic back pocket）的通道。

  • 正常状态 (L1196)： 野生型的亮氨酸 (Leucine) 侧链较小，允许克唑替尼等 I 型抑制剂顺利进入结合口袋。
  • 突变状态 (1196M)： 突变为甲硫氨酸 (Methionine) 后，侧链体积变大且更长。这种庞大的侧链伸入 ATP 结合口袋，产生了直接的空间位阻，在物理上把克唑替尼“挤”了出去，导致药物亲和力下降数百倍。
  • 二代药的对策： 阿来替尼和布格替尼等药物具有更灵活的分子骨架或不同的结合模式，能够绕过或容忍这个突出的甲硫氨酸侧链，因此仍能保持对 L1196M 的抑制活性。

临床策略：从一代到三代

并非“不可战胜”的耐药

与“溶剂前沿突变” G1202R 导致的广泛耐药不同，L1196M 属于相对“温和”的耐药突变，大多数二代 ALK-TKI 都能有效控制。

药物代次 针对 L1196M 的活性 临床建议
第一代
(克唑替尼)		 耐药 (Resistant) L1196M 是其主要耐药机制之一，需换药。
第二代
(阿来替尼 / 塞瑞替尼)		 敏感 (Sensitive) 首选方案。阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼均有较好的抑制数据（IC50 较低）。
第三代
(洛拉替尼)		 高度敏感 (Highly Active) 作为保底方案。通常在二代药物再次耐药（如出现 G1202R）后使用。 
       学术参考文献与权威点评

[1] Katayama R, et al. (2012). Mechanisms of acquired crizotinib resistance in ALK-rearranged lung cancers. Science Translational Medicine.
[机制奠基]：首次全面解析了 ALK 激酶域的耐药突变谱，确认 L1196M 为最常见的守门员突变，并阐述了其空间位阻机制。

[2] Gainor JF, et al. (2016). Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer Discovery.
[临床数据]：大规模活检队列研究，显示 L1196M 在克唑替尼耐药患者中的检出率约为 7%，且通常对二代药物敏感。

[3] Solomon BJ, et al. (2018). Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer. The Lancet Oncology.
[治疗策略]：证实了洛拉替尼对包括 L1196M 在内的多种 ALK 突变具有广谱且强效的抑制作用。 

           L1196M · 知识图谱
关联基因 ALK (NSCLC 钻石突变)
类似机制 EGFR T790M • BCR-ABL T315I • ROS1 L2026M
更强耐药 G1202R (溶剂前沿突变，需三代药)
治疗药物 阿来替尼 • 布格替尼 • 洛拉替尼
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=L1196M&oldid=315631”