G 蛋白偶联受体

G 蛋白偶联受体**（**G Protein-Coupled Receptors**，简称 **GPCRs**）是真核细胞中种类最多、分布最广的膜蛋白受体超家族。其共同的结构特征是含有一条连续的、**七次跨膜 α-螺旋**（7TM）构成的多肽链。这些受体能识别从光子、气味分子到大分子蛋白质在内的多样化胞外信号，并通过偶联胞内的 **异三聚体 G 蛋白** 将信息转化为胞内生化反应。**GPCRs** 几乎参与了人体所有的生理活动，包括视觉、嗅觉、自主神经调节及代谢平衡，是现代药物研发领域中最重要的靶点家族。

GPCRs 超家族

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7-Transmembrane Architecture

膜蛋白拓扑结构: 7TM

亚家族分类	A (Rhodopsin), B, C, F
Entrez ID (B2AR)	154
HGNC ID (B2AR)	286
UniProt ID	P07550 (典型参考)
下游效应分子	Gs, Gi, Gq, G12/13
药物靶点占比	~34% 的 FDA 药物

核心机制：跨膜变构与 G 蛋白循环

GPCRs 的信号传递遵循一套精密的分子“开关”逻辑，核心在于受体构象的变构效应：

• 配体诱导激活： 当配体进入受体胞外的结合位点（正向位点）时，会打破跨膜螺旋间的离子键锁定，诱导受体向胞内端发生构象偏移，暴露与 G 蛋白结合的口袋。
• 核苷酸交换与解离： 受体作为 鸟苷酸交换因子（GEF），促使偶联的 $G\alpha$ 亚基释放 GDP 并结合 GTP。随后，$G\alpha$-GTP 与 $G\beta\gamma$ 复合体发生解离，分别激活下游效应酶（如 腺苷酸环化酶 或 磷脂酶 C）。
• 信号终止与脱敏： $G\alpha$ 通过内源性 GTP 酶活性将 GTP 水解为 GDP 以回位。受体则由 GRK 磷酸化，进而募集 抑制蛋白（Arrestin），阻断信号并介导受体内吞。

临床矩阵：GPCR 亚家族分类及药物干预范例

亚家族	结构特征	典型受体	相关临床药物
A 类 (Rhodopsin)	螺旋内含有高度保守的主序，配体结合口袋较深。	阿片受体, 多巴胺受体	沙丁胺醇, 吗啡
B 类 (Secretin)	具有较大的细胞外 N 端结构域。	GLP-1 受体, PTH 受体	司美格鲁肽, 利拉鲁肽
C 类 (Glutamate)	拥有巨大的“捕蝇草”状 N 端。	代谢型谷氨酸受体, 钙敏感受体	西那卡塞

治疗策略：从正向拮抗到偏向性信号

当前针对 GPCR 的药物研发正经历范式转移：

• 正向/变构调节： 传统药物多竞争配体口袋（Orthosteric），而新型药物侧重 变构调节剂（Allosteric），通过结合受体侧缘改变其对内源性配体的亲和力，具有更好的亚型选择性。
• 偏向性激动 (Biased Agonism)： 旨在筛选仅激活 G 蛋白通路而避开 Arrestin 通路（或反之）的配体。例如在镇痛药研发中，旨在保留 Gi 介导的镇痛效果，避开 Arrestin 介导的呼吸抑制。
• 孤儿受体去孤儿化： 针对尚未明确配体的 孤儿 GPCRs 进行药物发现，这被视为未来新药研发的蓝海。

关键相关概念

七次跨膜螺旋：GPCR 的物理标志，负责将胞外化学能量转换为胞内的构象位移。

第二信使：如 **cAMP** 和 **IP3**，是信号通路中负责放大受体指令的核心分子。

本底活性：部分受体在无配体时也能维持一定的活化比例，这决定了 **反向激动剂** 的药理需求。

变构效应：通过非活性中心位点调节蛋白质功能，是实现高选择性靶向的关键。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Rosenbaum DM, et al. (2009). The structure and function of G-protein-coupled receptors. Nature. 459(7245):356-63.
[学术点评]：该项经典文献详述了 7TM 结构的生物物理特性，是现代 GPCR 研究的奠基石。

[2] Hauser AS, et al. (2017). Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：[Academic Review] 该综述系统梳理了全球 GPCR 药物的研发现状，指出了偏向性配体与变构调节的巨大前景。

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