Neoantigens

新抗原(Neoantigens)**是指由肿瘤细胞特有的基因突变（如非同义点突变、移码突变、染色体易位等）产生的全新蛋白质序列。由于这些抗原不在正常组织中表达，且未经过胸腺的免疫负向选择，因此具有极强的**免疫原性**，能被T细胞识别为“非己”成分。在当前的肿瘤免疫治疗格局中，新抗原是开发**个体化肿瘤疫苗**及**TCR-T细胞治疗**的核心靶标，被认为是实现“**肿瘤精准免疫**”的关键突破点。

新抗原 (Neoantigens)

肿瘤特异性抗原·TSA·点击展开

Neoantigen Presentation: Mutation-derived peptide binding to MHC

               [Schematic of somatic mutation resulting in neoepitope presentation]

核心属性：肿瘤特异性

来源	体细胞突变(Somatic mutations)
关键指标	TMB(肿瘤突变负荷)
识别分子	MHC/HLA复合物
主要应用	mRNA疫苗/TCR-T/TIL
筛选技术	NGS+AI算法预测
优势	无脱靶毒性/突破免疫耐受

生成与识别机制：从突变到免疫应答

新抗原的免疫激活过程是一个多步骤的生物学瀑布流。其核心逻辑在于将细胞内部的遗传变异转化为细胞表面的免疫信号：

• 遗传变异累积： 肿瘤细胞在演化过程中产生大量体细胞突变。其中，非同义突变会导致氨基酸序列改变，生成异质性肽段。
• 抗原加工与呈递： 这些异质性蛋白质经蛋白酶体降解为 8-11个氨基酸的短肽，通过TAP转运体进入内质网，并与HLA（人类白细胞抗原）分子结合，呈递至细胞表面。
• TCR 识别与激活： 幼稚T细胞通过其表面的TCR（T细胞受体）特异性识别“新抗原-HLA”复合物。由于受试者体内缺乏针对这些新序列的免疫耐受，激活的 T细胞 能发起强力的针对性攻击。

基于新抗原的临床治疗矩阵

治疗策略	技术核心	临床价值/前景
个体化mRNA疫苗	预测高亲和力新抗原序列，合成 mRNA 注入体内。	在黑色素瘤、胰腺癌术后辅助中展现推迟复发的显著潜力。
TCR-T细胞疗法	筛选针对新抗原的优质 TCR，改造患者外周血 T 细胞。	攻克实体瘤的关键武器；实现对胞内靶点的精准打击。
TIL疗法	扩增肿瘤浸润淋巴细胞，其中富含识别新抗原的 T 细胞。	在黑色素瘤中已获 FDA 批准；新抗原反应性 TIL 是其效力核心。

个体化新抗原筛选策略：从测序到预测

新抗原疗法的成功高度依赖于精准的筛选工作流，目前的行业标准包含：

• 全外显子组测序(WES)： 对比肿瘤组织与配对正常细胞，识别体细胞单核苷酸变异（SNV）及插入缺失（Indels）。
• HLA 分型检测： 精确测定患者的 HLA-A/B/C 基因型，这是预测肽段结合力的前提。
• AI 深度学习预测： 利用算法（如NetMHCpan）模拟肽段与 HLA 的结合亲和力，并评估其在细胞表面的表达丰度及被 TCR 识别的可能性。

关键相关概念

• TMB(肿瘤突变负荷)： 突变频率越高，产生可供识别的新抗原概率越大。
• dMMR/MSI-H： 错配修复缺陷导致的基因组高度不稳定，是新抗原产生的“天然温床”。
• 个体化疫苗： 根据每位患者独特的突变图谱定制的“私人订制”治疗。
• 肿瘤相关抗原(TAA)： 与新抗原相对，指在正常组织亦有表达但肿瘤中高发的抗原（易脱靶）。

       学术参考文献与权威点评

[1] Sahin U, et al. (2017/Updated). Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature.
[权威点评]：该项开创性研究证明了利用新抗原开发 mRNA 疫苗的临床可行性，奠定了现代肿瘤疫苗的基础。

[2] Ott PA, et al. (2017/Updated). An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature.[Academic Review]
[学术点评]：新抗原疗法的核心价值在于其极高的安全性，为晚期实体瘤的长程管理提供了全新维度。

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