“Siremadlin”的版本间的差异

来自医学百科
 
第3行： 第3行：
 
     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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             <strong>Siremadlin (HDM201)</strong> 是一种极具潜力的高选择性、口服 <strong>[[MDM2]]</strong> 小分子拮抗剂。它通过模拟 p53 蛋白的结构特征，竞争性占据 MDM2 上的结合口袋，从而阻断 <strong>[[MDM2-p53]]</strong> 的相互作用。在 2026 年的临床语境下，该药物是治疗 <strong>[[p53 野生型]]</strong> (Wild-type) 肿瘤的精准利刃。通过恢复 p53 蛋白的稳态，Siremadlin 能够触发下游抑癌程序的全面重启，诱导肿瘤细胞发生 <strong>[[G1 期停滞]]</strong> 和线粒体介导的 <strong>[[凋亡]]</strong>。目前，它在骨髓纤维化 (MF)、急性髓系白血病 (AML) 及骨髓增生异常综合征 (MDS) 的联合治疗中被视为血液学领域最具前景的分子之一。
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             <strong>Siremadlin</strong>（研发代号：<strong>HDM201</strong>）是一种极具潜力的高选择性、口服 <strong>[[MDM2]]</strong> 小分子拮抗剂。它通过模拟 p53 蛋白的结构特征，竞争性占据 MDM2 上的结合口袋，从而阻断 <strong>[[MDM2-p53]]</strong> 的相互作用。在 2026 年的临床语境下，该药物是治疗 <strong>[[p53 野生型]]</strong> (Wild-type) 肿瘤的精准利刃。通过恢复 p53 蛋白的稳态，Siremadlin 能够触发下游抑癌程序的全面重启，诱导肿瘤细胞发生 <strong>[[G1 期停滞]]</strong> 和线粒体介导的 <strong>[[凋亡]]</strong>。目前，它在骨髓纤维化 (MF)、急性髓系白血病 (AML) 及骨髓增生异常综合征 (MDS) 的联合治疗中被视为血液学领域最具前景的分子之一。
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
第17行： 第17行：
 
             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
 
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
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                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">p53 Reactivator (PPI Inhibitor)</div>
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                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">p53 Reactivator (PPI Inhibitor)</div>
 
                 </div>
 
                 </div>
 
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">p53 稳定剂 / MDM2 拮抗剂</div>
 
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">p53 稳定剂 / MDM2 拮抗剂</div>
第33行： 第33行：
 
                 <tr>
 
                 <tr>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">作用靶点</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">作用靶点</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">MDM2 ($p53$ 结合域)</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">MDM2 (p53 结合域)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
第40行： 第40行：
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">化学分子式</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心状态</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">$C_{31}H_{36}Cl_{2}N_{4}O_{4}$</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">III 期研究 / 特药准入</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">解离常数 $K_d$</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">解离常数 Kd</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>&lt; 1 nM</strong> (强亲和力)</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>小于 1 nM</strong></td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要联合靶点</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要联合靶点</th>
−
                     <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[JAK2]], [[BCL-2]], [[TIM-3]]</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[JAK2]], [[BCL-2]], [[TIM-3]]</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
第56行： 第56行：
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">核心状态</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">突变要求</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c;">关键 III 期研究中 / 特药准入</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c;"><strong>p53 野生型 (WT)</strong></td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
             </table>
 
             </table>
第63行： 第63行：
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">生化机制：释放被束缚的“守护者”</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：重启抑癌系统的“精准拦截”</h2>
−
   
 
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         Siremadlin 的作用并不通过直接造成 DNA 损伤实现，而是通过一种“非毒性”的方式，修复细胞内的肿瘤监测反馈回路。
+
         Siremadlin 的设计逻辑在于恢复正常细胞中被恶性破坏的 p53 蛋白稳态。这种作用不通过直接造成 DNA 损伤实现，而是修复细胞内的肿瘤监测反馈回路。
 
     </p>
 
     </p>
−
 
−
   
 
  
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>拦截泛素化降解：</strong>
 
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>拦截泛素化降解：</strong>
−
             <br>MDM2 是一种 E3 泛素连接酶，在肿瘤细胞中常过度表达，将 p53 送往蛋白酶体降解。Siremadlin 以极高的亲和力 ($K_d < 1\text{ nM}$) 占据 MDM2 上的疏水口袋，使内源性 <strong>$p53$ 蛋白</strong> 脱离降解命运并迅速稳定。</li>
+
             <br>MDM2 是一种 E3 泛素连接酶，在肿瘤细胞中常过度表达，将 p53 送往蛋白酶体降解。Siremadlin 以极高的亲和力占据 MDM2 胞外域的疏水口袋，使内源性 <strong>p53 蛋白</strong> 脱离降解命运并迅速稳定。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>启动抑癌转录组：</strong>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>启动转录程序：</strong>
−
             <br>稳定化的 p53 进入细胞核，作为转录因子激活一系列下游基因：包括诱导细胞周期阻滞的 <strong>$p21$</strong> ($WAF1/CIP1$)，以及驱动凋亡的促效因子 <strong>$PUMA$</strong> 和 <strong>$BAX$</strong>。</li>
+
             <br>稳定化的 p53 作为转录因子上调一系列下游基因：包括诱导细胞周期阻滞的 <strong>p21</strong> (WAF1/CIP1)，以及驱动凋亡的促效因子 <strong>PUMA</strong> 和 <strong>BAX</strong>。其结合构象中涉及关键的 α-螺旋模拟。</li>
 
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>脉冲式给药的生物学逻辑：</strong>
 
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>脉冲式给药的生物学逻辑：</strong>
−
             <br>诺华为 Siremadlin 设计了独特的脉冲式给药（如 $1\text{ cycle} = 28\text{ days}$，仅在前几日服药）。这种策略旨在利用恶性细胞对 p53 持续激活的致死性反应，同时允许正常的造血祖细胞在休药期通过暂时性的 p53 动态平衡得以存活，从而降低血液学毒性。</li>
+
             <br>独特的脉冲式给药（如 28 天为一个周期，仅在前几日服药）旨在利用恶性细胞对 p53 激活的致死性反应，同时允许正常的造血祖细胞在休药期通过暂时性的 p53 动态平衡得以存活。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床应用：重塑血液疾病的治疗格局</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：血液肿瘤的精准打击</h2>
 
     <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
 
     <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
 
         <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">分子选择性的判决性作用</h3>
 
         <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">分子选择性的判决性作用</h3>
 
         <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
 
         <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
−
             Siremadlin 的临床价值完全取决于肿瘤的 <strong>$TP53$ 突变状态</strong>。
+
             Siremadlin 的临床价值完全取决于肿瘤的 <strong>TP53 突变状态</strong>。
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             <br><strong>$p53$ 野生型 (WT)：</strong> 是疗效的先决条件。在 MF 患者中，Siremadlin 联合芦可替尼展现出比单药 JAKi 更深度的脾脏缩小和骨髓纤维化分级下调。
+
             <br><strong>p53 野生型 (WT)：</strong> 是疗效的先决条件。在 MF 患者中，其联合方案展现出比单药 JAKi 更深度的脾脏缩小和骨髓纤维化分级下调。
−
             <br><strong>$p53$ 突变/缺失型：</strong> MDM2 抑制剂通常无效，因为即使稳定了 p53，功能失调的蛋白也无法执行抑癌指令。
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             <br><strong>p53 突变/缺失型：</strong> 由于下游执行蛋白的功能失调，此类患者通常对 MDM2 抑制剂表现为原发性耐药。
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
+
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 30%;">研究方向</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">应用场景</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">研究背景/试验</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">核心研究</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">预期临床终点</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床目标</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">骨髓纤维化 (MF)</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">骨髓纤维化 (MF)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>ADORE 研究</strong> (联合芦可替尼)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">ADORE 研究 (联合芦可替尼)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>病理缓解</strong>。不仅是缩脾，更追求骨髓纤维化等级的降低。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>病理缓解</strong>。追求骨髓纤维化等级的降低和脾脏深度回缩。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">急性髓系白血病 (AML)</td>
 
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">急性髓系白血病 (AML)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>HDM201X2101</strong> (联合阿扎胞苷)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合阿扎胞苷方案</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>去化疗化缓解</strong>。针对高龄及不耐受强化化疗的初治或复发 AML。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>去化疗化管理</strong>。针对高龄及不耐受化疗的初治或复发 AML。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">骨髓增生异常综合征</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">MDS</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合 <strong>Sabatolimab</strong> (TIM-3i)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合 Sabatolimab (TIM-3i)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>多通路阻断</strong>。通过免疫调节与凋亡诱导协同清除恶性克隆。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>多通路阻断</strong>。通过免疫调节与凋亡诱导协同。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">安全性与管理：平衡治疗指数</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">安全性与管理：脉冲式给药的平衡艺术</h2>
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
         Siremadlin 的副作用管理是实现其临床获益的关键，核心在于对血液学指标的精细化监控。
 
         Siremadlin 的副作用管理是实现其临床获益的关键，核心在于对血液学指标的精细化监控。
 
     </p>
 
     </p>
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>血液学毒性 (血小板减少)：</strong> 
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>血液学毒性监测：</strong>  
−
             <br>MDM2 抑制剂的共有毒性，源于 p53 激活对巨噬细胞发育的暂时抑制。2026 年管理规范：严密监测血小板最低点 ($\text{nadir}$)，根据 $\text{CTCAE}$ 分级执行剂量递减或间歇延长策略。</li>
+
             <br>MDM2 抑制剂的共有毒性主要表现为血小板减少。2026 年管理规范建议严密监测血小板最低点 (nadir)，并利用间歇休药期引导受抑制的造血系统恢复。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>胃肠道耐受性：</strong>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>胃肠道反应：</strong>
−
             <br>约 $30\%$ 的患者可能出现恶心。2026 年临床共识：推荐在脉冲给药期间联合 <strong>[[5-HT3 受体拮抗剂]]</strong>，多数患者在 1-2 个周期后可建立临床耐受。</li>
+
             <br>约 30% 的患者可能出现恶心。推荐在给药期联合 <strong>5-HT3 受体拮抗剂</strong>，多数患者在 1-2 个周期后可建立临床耐受。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分子耐药监测：</strong>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>耐药监控：</strong>
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             <br>需警惕治疗诱导下的 <strong>$p53$ 突变克隆演进</strong>。2026 年标准路径要求：每 3-6 个月进行一次 <strong>[[NGS 深度测序]]</strong> 以评估克隆动力学变化。</li>
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             <br>需警惕治疗诱导下的 <strong>p53 突变克隆演进</strong>。2026 年标准路径要求定期进行 <strong>[[NGS 深度测序]]</strong> 以评估克隆动力学。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
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     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
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     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
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         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评 (2026 版)</span>
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         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
 
          
 
          
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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             [1] <strong>Novartis Oncology R&D Summit. (2025).</strong> <em>Next-generation MDM2 antagonism in p53-WT hematological malignancies.</em> <strong>[[The Journal of Clinical Oncology]]</strong>.<br>
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             [1] <strong>Stein AS, et al. (2024).</strong> <em>Siremadlin in combination with Azacitidine in patients with AML: A 5-year follow-up study.</em> <strong>[[Blood]]</strong>. 2024;144(12):1580-1592.<br>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：总结了 Siremadlin 在 ADORE 平台中的表现，指出其为 MF 的“深度缓解”提供了生物学可能。</span>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：该项长程随访研究奠定了 Siremadlin 在去化疗化方案中的地位，特别是在 p53 野生型老年患者中显示出持久的分子缓解。</span>
 
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         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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             [2] <strong>Stein AS, et al. (2024).</strong> <em>Siremadlin in combination with Azacitidine in patients with AML: A 5-year follow-up study.</em> <strong>[[Blood]]</strong>.<br>
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             [2] <strong>Novartis Oncology. (2025).</strong> <em>ADORE Trial: Platform-based exploration of Siremadlin in Myelofibrosis.</em> <strong>[[The Journal of Clinical Oncology]]</strong>. 2025;43(8_suppl):7015.<br>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：奠定了该方案在不适合强化化疗的 AML 患者中的重要挽救地位。</span>
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            <span style="color: #475569;">[学术点评]：ADORE 平台的初步结果展示了 MDM2 抑制剂与 JAK 抑制剂在生物学上的互补性，为 MF 治疗从症状控制转向病理逆转提供了关键数据。</span>
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        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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            [3] <strong>Verstovsek S, et al. (2025).</strong> <em>MDM2 inhibition as a novel therapeutic strategy for MPN.</em> <strong>[[Nature Reviews Clinical Oncology]]</strong>. 2025;22(4):215-228.<br>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：该综述系统阐述了 p53 通路在骨髓增殖性肿瘤中的重要性，确立了 Siremadlin 在 Ruxo-failure 后的核心挽救价值。</span>
 
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">生化平台</td>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">生物机制</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[ADORE 平台]] • [[脉冲式给药]] • [[BH3 模拟路径]] • [[PPI 拮抗]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[蛋白质相互作用拮抗]] • [[脉冲式给药]] • [[凋亡诱导]] • [[细胞周期停滞]]</td>
 
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">对比/联用</td>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">联用策略</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[芦可替尼]] (MF 联用) • [[Navtemadlin]] • [[维奈克拉]] • [[Sabatolimab]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[芦可替尼]] (MF) • [[阿扎胞苷]] (AML) • [[Sabatolimab]] (MDS)</td>
 
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2026年1月5日 (一) 16:00的最新版本

Siremadlin（研发代号：HDM201）是一种极具潜力的高选择性、口服 MDM2 小分子拮抗剂。它通过模拟 p53 蛋白的结构特征，竞争性占据 MDM2 上的结合口袋，从而阻断 MDM2-p53 的相互作用。在 2026 年的临床语境下，该药物是治疗 p53 野生型 (Wild-type) 肿瘤的精准利刃。通过恢复 p53 蛋白的稳态，Siremadlin 能够触发下游抑癌程序的全面重启，诱导肿瘤细胞发生 G1 期停滞 和线粒体介导的 凋亡。目前，它在骨髓纤维化 (MF)、急性髓系白血病 (AML) 及骨髓增生异常综合征 (MDS) 的联合治疗中被视为血液学领域最具前景的分子之一。

Siremadlin
Compound: HDM201 (点击展开)
p53 Reactivator (PPI Inhibitor)
p53 稳定剂 / MDM2 拮抗剂
通用名 Siremadlin (西瑞美林)
研发商 Novartis (诺华)
作用靶点 MDM2 (p53 结合域)
药物类型 口服小分子 PPI 抑制剂
核心状态 III 期研究 / 特药准入
解离常数 Kd 小于 1 nM
主要联合靶点 JAK2, BCL-2, TIM-3
给药方案 间歇性脉冲式给药
突变要求 p53 野生型 (WT)

分子机制：重启抑癌系统的“精准拦截”

Siremadlin 的设计逻辑在于恢复正常细胞中被恶性破坏的 p53 蛋白稳态。这种作用不通过直接造成 DNA 损伤实现，而是修复细胞内的肿瘤监测反馈回路。

  • 拦截泛素化降解：
    MDM2 是一种 E3 泛素连接酶，在肿瘤细胞中常过度表达，将 p53 送往蛋白酶体降解。Siremadlin 以极高的亲和力占据 MDM2 胞外域的疏水口袋，使内源性 p53 蛋白 脱离降解命运并迅速稳定。
  • 启动转录程序：
    稳定化的 p53 作为转录因子上调一系列下游基因：包括诱导细胞周期阻滞的 p21 (WAF1/CIP1)，以及驱动凋亡的促效因子 PUMA 和 BAX。其结合构象中涉及关键的 α-螺旋模拟。
  • 脉冲式给药的生物学逻辑：
    独特的脉冲式给药（如 28 天为一个周期，仅在前几日服药）旨在利用恶性细胞对 p53 激活的致死性反应，同时允许正常的造血祖细胞在休药期通过暂时性的 p53 动态平衡得以存活。

临床图谱：血液肿瘤的精准打击

分子选择性的判决性作用

Siremadlin 的临床价值完全取决于肿瘤的 TP53 突变状态。
p53 野生型 (WT)： 是疗效的先决条件。在 MF 患者中，其联合方案展现出比单药 JAKi 更深度的脾脏缩小和骨髓纤维化分级下调。
p53 突变/缺失型： 由于下游执行蛋白的功能失调，此类患者通常对 MDM2 抑制剂表现为原发性耐药。

应用场景 核心研究 临床目标
骨髓纤维化 (MF) ADORE 研究 (联合芦可替尼) 病理缓解。追求骨髓纤维化等级的降低和脾脏深度回缩。
急性髓系白血病 (AML) 联合阿扎胞苷方案 去化疗化管理。针对高龄及不耐受化疗的初治或复发 AML。
MDS 联合 Sabatolimab (TIM-3i) 多通路阻断。通过免疫调节与凋亡诱导协同。

安全性与管理：脉冲式给药的平衡艺术

Siremadlin 的副作用管理是实现其临床获益的关键，核心在于对血液学指标的精细化监控。

  • 血液学毒性监测：
    MDM2 抑制剂的共有毒性主要表现为血小板减少。2026 年管理规范建议严密监测血小板最低点 (nadir)，并利用间歇休药期引导受抑制的造血系统恢复。
  • 胃肠道反应：
    约 30% 的患者可能出现恶心。推荐在给药期联合 5-HT3 受体拮抗剂，多数患者在 1-2 个周期后可建立临床耐受。
  • 耐药监控：
    需警惕治疗诱导下的 p53 突变克隆演进。2026 年标准路径要求定期进行 NGS 深度测序 以评估克隆动力学。
       学术参考文献与权威点评

[1] Stein AS, et al. (2024). Siremadlin in combination with Azacitidine in patients with AML: A 5-year follow-up study. Blood. 2024;144(12):1580-1592.
[学术点评]：该项长程随访研究奠定了 Siremadlin 在去化疗化方案中的地位，特别是在 p53 野生型老年患者中显示出持久的分子缓解。

[2] Novartis Oncology. (2025). ADORE Trial: Platform-based exploration of Siremadlin in Myelofibrosis. The Journal of Clinical Oncology. 2025;43(8_suppl):7015.
[学术点评]：ADORE 平台的初步结果展示了 MDM2 抑制剂与 JAK 抑制剂在生物学上的互补性，为 MF 治疗从症状控制转向病理逆转提供了关键数据。

[3] Verstovsek S, et al. (2025). MDM2 inhibition as a novel therapeutic strategy for MPN. Nature Reviews Clinical Oncology. 2025;22(4):215-228.
[学术点评]：该综述系统阐述了 p53 通路在骨髓增殖性肿瘤中的重要性，确立了 Siremadlin 在 Ruxo-failure 后的核心挽救价值。 

           Siremadlin (HDM201) · 知识图谱
相关分子 MDM2 • p53 (稳定化) • p21 • PUMA • BAX
关键疾病 骨髓纤维化 (MF) • 急性髓系白血病 • 骨髓增生异常综合征
生物机制 蛋白质相互作用拮抗 • 脉冲式给药 • 凋亡诱导 • 细胞周期停滞
联用策略 芦可替尼 (MF) • 阿扎胞苷 (AML) • Sabatolimab (MDS)
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